PI3K-AKT 経路
一行要約
受容体型チロシンキナーゼ (EGFR / HER3 / MET 等) の下流で PI3K → AKT → mTOR が活性化し、生存・増殖・代謝・タンパク合成を制御する中核経路。NSCLC では PIK3CA 変異・PTEN loss・bypass 活性化として EGFR-TKI 耐性の主要機序の一つ。完全な経路図解・がんでの意義・関連論文は canonical ページ PI3K-AKT-mTOR-pathway を参照。
メカニズム (経路図解)
- 活性化: RTK (EGFR / HER3 / MET) → PI3K (PIK3CA) が PIP2 → PIP3
- AKT 動員: PIP3 が AKT を膜にリクルート → PDK1 / mTORC2 が AKT をリン酸化 (T308 / S473) → 活性化
- 下流: AKT → mTORC1 (TSC1/2 抑制解除) → タンパク合成・増殖、FOXO 抑制 (抗アポトーシス)、GSK3β 抑制
- 負の制御: PTEN が PIP3 → PIP2 (脱リン酸化) で経路を遮断 (腫瘍抑制因子)
がんにおける異常と意義
- EGFR-TKI 耐性 bypass: HER3 / MET を介した PI3K-AKT 再活性化が osimertinib 等の耐性機序
- 変異/欠失: PIK3CA 活性化変異、PTEN loss → 恒常活性化
- 創薬: PI3K / AKT / mTOR 阻害薬は単剤効果が限定的、TKI 併用や biomarker 選択で再評価
臨床的位置づけ
- PI3K-AKT 軸単独阻害は毒性 (高血糖等) と限定的効果で実臨床導入が難しい
- EGFR-TKI + PI3K-AKT 阻害の併用が耐性克服戦略として検討
- 詳細は PI3K-AKT-mTOR-pathway を参照
Open Questions
- PI3K-AKT 再活性化による TKI 耐性に対する有効な併用レジメン
- PTEN loss / PIK3CA 変異を biomarker とした患者選別の精緻化