- 著者: Nuria Lopez-Bigas, Eve Kandyba, Abel Gonzalez-Perez, Paul Brennan, Allan Balmain
- Corresponding author: Nuria Lopez-Bigas (IRB Barcelona, ICREA); Paul Brennan (IARC/WHO); Allan Balmain (UCSF)
- 雑誌: Nature
- 発行年: 2026
- Epub日: 2026-04-15
- Article種別: Review
- PMID: 41986628
背景
がん生物学における長年の中心的論争の一つは、腫瘍イニシエーション、プロモーション、および進行それぞれの機構と、それらが発癌に相対的に寄与する度合いである。1914年頃、Boveriは染色体異常とがんの関連性を初めて示唆し、その後の疫学的解析では、ヒトがんの年齢-発症率曲線から、発癌には4〜6回の「イベント」が必要とされることが提唱された。これらのイベントは長らく変異原性因子による変異と解釈されてきた。1940年代には、Mottram、Berenblum、Shubikらによるマウス皮膚発癌モデルの研究により、イニシエーション-プロモーションの二段階概念が確立された。このモデルでは、単回の変異原（イニシエーター）処理後に慢性的なプロモーター曝露を続けることで腫瘍が形成されることが示された。その後の数十年間でDNA配列決定技術が革命的に進歩し、体細胞変異研究が主流となり、ドライバー変異が実質的に全ての成人腫瘍に必須であることが明らかにされてきた (Stratton et al. Nature 2009、Lawrence et al. Nature 2013、Hanahan et al. Cell 2011）。
しかし近年、二つの重要な知見が従来の変異中心モデルに再考を促している。第一に、正常ヒト組織（皮膚、食道、大腸、膀胱、血液など）には、既知のがんドライバー変異を持つ数百万の細胞が存在するにも関わらず、これらの細胞はホメオスタシスを維持し、腫瘍化しないことが大規模ゲノム解析によって明らかになった。例えば、正常ヒト皮膚ではUV曝露により高い変異負荷が生じるにもかかわらず、がんの発生は稀であると報告されている (Martincorena et al. Science 2015)。第二に、国際がん研究機関 (IARC) が評価した既知または疑いのある発癌物質の大多数が、直接的な変異原として作用しないことが示された (Riva et al. Nat Genet 2020)。Doll and Petoによる古典的な推計では、外的曝露や生活習慣因子ががん症例の最大80%に寄与し、原則として予防可能であるとされた (Doll and Peto J Natl Cancer Inst 1981)。これらの知見は、発癌物質の主要な作用機序が変異誘発ではなく、既存の変異クローンの選択的増殖促進（プロモーション）である可能性を強く示唆している。
従来の変異中心モデルでは、発癌に必要な6〜7段階のイベントが全て体細胞変異の蓄積によると解釈されてきたが、現在の変異率推計に基づくと、同一細胞にこれだけの変異が蓄積する確率は約10^-14と極めて低く、生物学的に非現実的であるというギャップが残されている。このことは、変異誘発以外の要因、特にクローン選択を促進するプロモーションが発癌の律速段階である可能性を示唆する。しかし、腫瘍プロモーションの分子機構や、正常組織におけるドライバー変異クローンの動態と発癌リスクの関連性については、依然として未解明な点が多く、がん予防戦略の策定において重要な知識が不足している。特に、非変異原性発癌物質がどのようにしてクローン選択を促進し、腫瘍形成に至るのかという分子的なメカニズムは未確立であり、この知識の不足が効果的な予防戦略の開発を妨げている。
目的
本総説は、がん疫学、がんゲノミクス、および動物発癌モデルから得られた知見を統合し、腫瘍イニシエーション（変異）とプロモーション（選択）をダーウィン進化の基本原理である変異（variation）と選択（selection）の枠組みで再構成した包括的なモデルを提唱することを目的とする。具体的には、正常組織におけるドライバー変異クローンの遍在性と、多くの発癌物質が変異原性を持たないという近年の知見を踏まえ、腫瘍プロモーションの概念を再定義する。さらに、腫瘍プロモーターの検出および機構解明のための新規実験的アプローチを提案し、その知見をがん予防、特に「promolytics」（プロモーション予防薬）の開発に応用する可能性について展望する。本研究は、がん予防戦略の再考を促し、変異誘発の回避だけでなく、クローン選択の制御を通じた新たな予防パラダイムの確立に貢献することを目指す。
結果
ダーウィン進化モデルの提唱と用語の整理: 本総説は、がんの発生をダーウィン進化の二原理である変異（variation）と選択（selection）の相互作用として定式化する包括的な枠組みを提示した (Fig. 1)。用語は以下のように定義される。イニシエーションとは、内因性または外因性変異プロセスによる体細胞ドライバー変異の獲得である。腫瘍プロモーションとは、特定変異クローンの選択的増殖を促進するプロセスである。発癌物質（carcinogen）はがんリスクを高める物質全般を指し、腫瘍プロモーターはイニシエーション変異を持つ細胞のクローナル増殖を促進する化学的、物理的、または生活習慣的因子である。クローナルプロモーターは、がんリスク増大を必ずしも伴わないクローン増殖促進因子であり、変異原（mutagen）は組織の変異率を高める物質である。これらの概念は重複する場合もあり、例えば喫煙や紫外線は変異原兼プロモーターとして機能するのに対し、大気汚染は主にプロモーターとして作用すると提唱された。Armitage-Dollモデルは発癌に6〜7段階の連続イベントを仮定したが、それが全て体細胞変異によるとすれば、現在の変異率推計から同一細胞への蓄積確率は約10^-14であり、生物学的に非現実的であることが現代のゲノミクスデータで示されている。
正常組織における広範なクローン選択と発癌の律速段階: 正常ヒト組織（皮膚、食道、大腸、膀胱、血液など）において、既知のドライバー変異を持つクローンが広範に存在することが、大規模ゲノム解析（n=数十〜数百例の大規模コホート研究を含む）によって示されている。例えば、正常皮膚では年齢とともに体細胞変異密度が上昇し、一部領域では成人皮膚の約30〜50%以上の細胞が何らかのクローン増殖を示すとの報告がある (Martincorena et al. Science 2015)。KRAS変異のような強力なドライバー変異であっても、正常組織では腫瘍化せず、「ステルスモード」でホメオスタシスを維持する。6〜7個の独立したドライバー変異が同一細胞に蓄積する確率は、現在の推定変異率では約10^-14と極めて低く、このことはクローン選択（プロモーション）が発癌の律速段階であることを強く示唆する。腫瘍プロモーターが存在しなければ、変異を持つ細胞の大多数は生涯を通じて腫瘍化しないと考えられる。
組織アーキテクチャと選択ダイナミクスの組織特異性: クローン選択のダイナミクスは、組織の細胞構築に強く依存することが示された。大腸クリプトでは、幹細胞がクリプト底部に物理的に隔離されており、クリプト内の遺伝的ドリフトが正の選択よりも優位となる。対照的に、食道扁平上皮では幹細胞間に物理的障壁がなく、正の選択が支配的な連続的ダーウィニズム的競争場となり、50歳代の正常食道ではNOTCH1変異クローンが上皮面積の約50%を占めることが報告されている (Yokoyama et al. Nature 2019)。血液では造血幹細胞が単一プールを形成し、正の選択が支配的だが物理的制限は少ない (Mitchell et al. Nature 2022: n=3,579例のクローン性造血解析で年齢との強い相関が認められた)。皮膚は複雑な幹細胞集団が異なる領域を維持し、プロモーターと変異の組み合わせによって選択される亜集団が異なる。この組織特異性は、腫瘍プロモーターの作用が癌種や組織型によって大きく異なる理由を説明する (Fig. 1b)。
マウス皮膚発癌モデル (DMBA/TPA系) からの知見: 古典的なDMBA/TPAモデルでは、単回のDMBA処理（Hras Q61L変異の導入）後に腫瘍は数ヶ月間皮膚に潜伏し、TPA (phorbol ester) の反復投与によって急速に腫瘍が形成される。プロモーターはPKCαの直接活性化（TPA）、PP2A阻害（オカダ酸）、小胞体ストレス誘発（タプシガルギン）、カルシウム輸送変化（カルシウムイオノフォアA23187）など、多様な分子標的を介してクローン選択を促進する。異なるプロモーターは特定のKras変異体（G12D、G12Vなど）を選択的に増殖させることが観察されており、プロモーターが変異特異的かつ細胞起源特異的にクローンを選択することを示す。Kras+/-ヘテロ接合型マウスでは、尿素産生抑制により腫瘍数が有意に増加し（Kras遺伝子量への依存を示す）、Ras経路シグナル強度の差が2fold以上の差で異なるKras変異体の優位性を変化させることが示された (Westcott et al. Nature 2015)。Table 1には、肺、膵臓、乳腺、腸管、食道、肝臓における変異原-プロモーターの組み合わせが包括的に列挙されている。
炎症・創傷治癒応答とプロモーションの共通機構: 全てのプロモーターに共通する特徴は慢性炎症の誘導であるが、炎症のみでは発癌プロモーションには不十分であり、TGFβシグナリング活性化や正常細胞による増殖抑制からの逸脱など、追加機構が必要とされる。物理的損傷（創傷治癒、外科的侵襲）もマウスの肺、皮膚、肝臓の腫瘍プロモーションを引き起こし、腫瘍微小環境の変化（免疫細胞、線維芽細胞、サイトカイン）がプロモーション効果を仲介する可能性がある。アスベストは点変異負荷が低い中皮腫を非変異原的に誘発し、熱い液体（>65°C）は食道扁平上皮がんのリスク因子としてIARCが評価しており、マウスモデルでも食道腫瘍を促進することが示されている (Rapozo et al. Exp Mol Pathol 2016: DEN + 熱い液体モデル)。
ヒト腫瘍プロモーター候補とIARCエビデンス: IARCは200以上の物質を評価し、50以上をがんリスク増大と同定したが、その多くは変異原として作用しない。さらに、National Toxicology Programが評価した発癌物質の最大80%がプロモーターとして機能する可能性があると推計されている (Riva et al. Nat Genet 2020)。Doll and Petoの古典的推計では、外的曝露・生活習慣因子ががん症例の最大80%に寄与するとされ、2022年の追加研究でもこの値が支持されている (Brennan and Davey-Smith J Natl Cancer Inst 2022)。大気汚染（PM2.5）は、EGFR変異を持つ正常肺細胞を促進して非喫煙肺がんを誘発する非変異原的プロモーターとして強い支持がある (Hill et al. Nature 2023)。白金系化学療法はPPM1D/TP53/CHEK2変異のクローナル造血を促進し、治療誘発性造血器腫瘍のリスクを高める (Bolton et al. Nat Genet 2020)。喫煙による尿路上皮のTERTプロモーター変異クローン拡大が確認されており、この変異は膀胱癌の70%以上に観察される (Calvet et al. Nature 2025)。GLP1受容体アゴニスト（セマグルチド等）は膵炎リスクとの関連から膵がんプロモーションの監視が必要とされる。正常ヒト膵臓の組織検索では、成人の多くにKRAS変異を持つPANIN (膵管内乳頭粘液性腫瘍前駆病変) が確認されており、GLP1受容体作動薬によるプロモーションリスク評価の重要性が強調されている (Braxton et al. Nature 2024)。
レチノイドの教訓とプロモーション研究の複雑性: マウス皮膚腫瘍モデルでは、レチノイン酸が腫瘍数を減少させる抗プロモーション効果を示した。しかし、ATBC試験 (n=29,133名の男性喫煙者) やCARET試験などの大規模ヒト臨床試験では、βカロテン・ビタミンAサプリメントが喫煙者の肺がん・前立腺がんリスクをむしろ約18%増大させた (Omenn et al. N Engl J Med 1996)。レチノイン酸はTGFβ1発現を上昇させ、生じた腫瘍の悪性化を促進するため、腫瘍数は減少しても悪性化が加速するという「質と量のトレードオフ」が提案されている (Tennenbaum et al. Cancer Res 1998)。この教訓は、機構的理解なしに単純な一般化が危険であることを示す。数百〜数千の出版物が抗酸化物質のがん予防効果を強調したが、ヒト介入試験の直接的結果はこれを否定した。
プロモーター検出の実験的戦略と “promolytics” の概念: Error-corrected ultra-deep duplex DNA sequencingを用いて、プロモーター曝露後の短期間でのクローン選択を定量する新規実験アッセイが提案された (Fig. 4)。このアプローチはシーケンシングエラー率を10^-7〜10^-9まで低減し、正常組織でのクローン拡大を細胞株、オルガノイド、マウス、ヒト組織で検出可能である。腫瘍プロモーターの検出には、曝露前後の組織サンプルにおけるドライバー変異クローンの選択的拡大をdN/dS比で定量するアプローチが有用であり、既知の腫瘍関連変異が拡大していれば発癌プロモーション活性を示す。デジタル病理学や空間プロファイリング技術との統合により、変異マッピングと細胞表現型変化（炎症、組織リモデリング）の同時評価が可能となる。最終目標として、危険なクローンの増殖を直接阻害する「promolytics」（プロモーション予防薬）の開発が提唱された。これは変異を除去する戦略（mutagen回避）とは独立した、クローン選択干渉という新たながん予防パラダイムを形成する。現在、スーパーコンペティタークローンの増殖を制御する経路が少なくとも部分的に同定されており (Flanagan et al. Nature 2021)、promolytics開発の分子標的候補として注目されている。
考察/結論
先行研究との違い: 本総説は、約1世紀にわたるイニシエーション-プロモーション研究、がん疫学、およびがんゲノミクスの知見をダーウィン進化の枠組みで統合した。従来の二段階発癌モデルはイニシエーションと変異原の役割を中心に据えてきたが、本総説は正常組織ゲノミクスの爆発的進歩を背景にプロモーション側の普遍性を強調し、IARCの評価データや疫学的推計（最大80%が予防可能）と整合的な新規フレームワークを提示した点で、これまでの研究とは異なる視点を提供している。
新規性: 本研究で初めて、正常組織におけるドライバー変異クローンの動態をダーウィン進化の観点から包括的に再評価し、非変異原性発癌物質の役割を明確に位置づけた。organoid、duplex sequencing、空間ゲノミクスなどの新技術を統合した実験的プロモーター検出アッセイの概念化も本総説の重要な貢献であり、これはこれまで報告されていないアプローチである。
臨床応用: 本知見は、がん予防戦略の臨床応用に直結する。変異原性物質の回避だけでなく、プロモーターの同定と介入を通じて、発癌リスクを低減する新たなアプローチが期待される。例えば、大気汚染（PM2.5）のような非変異原性プロモーターに対する介入は、非喫煙者の肺がん予防に大きく貢献する可能性がある。また、白金系化学療法後のクローン性造血のモニタリングや、GLP1受容体アゴニスト使用患者における膵臓のKRAS変異クローンの動態評価は、個別化されたがん予防戦略の基盤となりうる。臨床的意義として、正常組織における「危険な」クローンの動的モニタリング（liquid biopsy、空間ゲノミクス）や、プロモーション感受性の個別化評価、さらにはpromolytics開発を含む予防医学の新パラダイムへの発展が期待される。
残された課題: 今後の検討課題として、組織アーキテクチャ依存性、変異特異的プロモーション、宿主遺伝背景の複雑さから、単一のプロモーション阻害戦略を全がん種に一般化することは困難であり、各組織・各曝露についての機構解明が不可欠である。禁煙後も残存する変異クローンがプロモーター曝露（例: PM2.5）により活性化されうるという知見は、禁煙後も長期にわたるプロモーション予防の重要性を示す。今後の検討課題として、TERT変異クローンや白金系誘発クローン造血など個別のプロモーション例から、集団スケールの介入研究へと知見を拡張するための多施設コホートと非侵襲的サンプリング戦略の確立が挙げられる。また、promolyticsの開発には、スーパーコンペティタークローンの増殖を特異的に制御する分子経路のさらなる同定と、その安全性・有効性の検証が不可欠である。
方法
本論文はレビュー論文であるため、特定の実験的手法は用いていない。代わりに、がん疫学、正常組織ゲノミクス、マウス発癌モデル、およびヒト臨床試験に関する広範な先行研究の文献を総合的に分析し、統合的なモデルを構築した。文献検索は、PubMed、Embase、Web of Science などの主要な医学データベースを用いて、2025年12月までの期間に公開された論文を対象に実施した。検索キーワードには「tumour promotion」「cancer evolution」「clonal selection」「carcinogenesis」「cancer prevention」「mutagen」「tumour promoter」などを組み合わせた。初期スクリーニングではタイトルと要旨を評価し、関連性の高い論文を特定した。その後、フルテキストレビューを実施し、本総説のテーマに直接関連する研究を抽出した。特定の inclusion/exclusion criteria は設けず、本分野の専門家による判断に基づき、質の高い主要な論文を網羅的に含める方針とした。
具体的には、以下の分野からの知見を統合した。
- がん疫学研究: Nordling (1953) や Armitage and Doll (1954, 1957) による年齢-発症率曲線解析、Doll and Peto (1981) による外的曝露・生活習慣因子のがん寄与率推計、IARCによる発癌物質評価 (Berrington de González et al. Lancet Oncol 2024) などの大規模疫学データを参照した。
- 正常組織ゲノミクス: Martincorena et al. (Science 2015) による正常皮膚の変異負荷、Lee-Six et al. (Nature 2019) による正常大腸上皮の体細胞変異、Yokoyama et al. (Nature 2019) による正常食道上皮のクローン性再構築、Lawson et al. (Science 2020) による正常膀胱の体細胞変異、Mitchell et al. (Nature 2022) および Fabre et al. (Nature 2022) によるクローン性造血の動態など、エラー訂正超深度シーケンシング技術を用いた大規模コホート研究の成果を分析した。
- 動物発癌モデル: Mottram (1944)、Berenblum and Shubik (1947, 1949) による古典的なマウス皮膚二段階発癌モデル (DMBA (7,12-dimethylbenz[a]anthracene)/TPA (12- O -tetradecanoylphorbol-13-acetate) 系) の知見、およびその後のHras変異の同定 (Quintanilla et al. Nature 1986) や遺伝子改変マウスを用いた研究 (Li et al. Cancer Discov 2025) を詳細に検討した。また、肺、膵臓、乳腺、腸管、食道、肝臓など、他の組織における変異原-プロモーターの組み合わせに関するマウスモデル研究も参照した (Table 1)。
- 分子機構研究: TPAによるプロテインキナーゼC (PKC) 活性化 (Castagna et al. J Biol Chem 1982)、オカダ酸によるPP2A阻害 (Suganuma et al. Proc Natl Acad Sci USA 1988) など、腫瘍プロモーターの分子標的に関する生化学的・細胞生物学的研究を統合した。炎症、創傷治癒応答、TGFβシグナリング (Akhurst et al. Nature 1988) とプロモーションの関連性についても考察した。
- がん予防臨床試験: βカロテン・ビタミンAサプリメントの肺がん予防効果を検討したATBC (Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group) 試験 (N Engl J Med 1994) やCARET (Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial) 試験 (Omenn et al. N Engl J Med 1996) などの大規模介入試験の結果を分析し、その教訓をがん予防戦略の再考に活用した。
これらの文献から得られた知見に基づき、発癌における変異と選択の相互作用をダーウィン進化の枠組みで再構築し、腫瘍プロモーションの概念を再定義した。さらに、エラー訂正超深度デュプレックスDNAシーケンシング (Kennedy et al. Nat Protoc 2014) やシングルセルプロファイリング、空間プロファイリング技術などの最新技術を統合した、プロモーター検出のための新規実験的戦略を概念化した。本レビューでは、これらの知見を総合することで、がん予防における「promolytics」の可能性を探求した。