- 著者: Frank Winkler, Sophie Heuer, Ferdinand Althammer, Hellmut Augustin, Filippo Beleggia, Ihsan Ekin Demir, Julian Koenig, Rohini Kuner, Thomas Kuner, Sonja Loges, Michael Platten, Hans Christian Reinhardt, Judith M. Rich, Felix Sahm, Ruth Martha Stassart, Vera Thiel, Andreas Trumpp, Varun Venkataramani, Wolfgang Wick, Matthia A. Karreman
- Corresponding author: Frank Winkler (Neurology Clinic, National Center for Tumor Diseases & European Center for Neurooncology, University Hospital Heidelberg / DKFZ)
- 雑誌: Cell
- 発行年: 2026
- Epub日: 2026-04-15
- Article種別: Review
- PMID: 41997131
背景
神経系は組織恒常性、再生、生涯にわたる可塑性、器官機能、幹細胞行動に深い影響を及ぼしており、「治癒しない傷」と称される癌が神経系の制御を受ける可能性は早くから示唆されていた。神経系と癌の関係に関する最初の観察は19世紀に遡り、1862年にNeumannが口腔癌におけるperineural invasion (PNI) を、1865年にSir James Pagetが精神的苦痛が癌進展を促進する可能性を提唱した。19世紀末にはH.H. Youngが末梢腫瘍内の神経線維を実証した。20世紀初頭には、化学療法後の癌における神経系の支持的役割が示唆された (Cramer 1925)。1990年代後半にはneurotrophinと癌進展に関する論文が出始め (Zhu et al. 1999; Marchetti et al. 1995)、2000年代にはneuron-tumor paracrine signaling (Venkatesh et al. 2015)、neurotransmitter (Li and Hanahan 2013)、cancer cellの神経特性 (Ricci et al. 2001; Osswald et al. 2015) が報告された。
しかし、長らく神経系は腫瘍微小環境の主要な構成要素としては認識されてこなかった。特に、神経細胞と癌細胞が直接的な機能的相互作用を持つ可能性については、そのメカニズムが未解明であり、研究が手薄な状態であった。2019年のglioblastomaおよびdiffuse midline glioma (DMG) におけるbona fide neuron-cancer synapseの発見 (Venkatesh et al. 2019; Venkataramani et al. 2019) がこの分野の転換点となり、同年12月Banbury会議で35名の専門家が「cancer neuroscience」と命名した (Monje et al. 2020)。今日、神経系は癌のenabling featureとして認識され、新たなcancer hallmarkとなりつつある (Hanahan and Monje 2023; Swanton et al. 2024; Hanahan 2026)。本分野は急速に拡大しているものの、その歴史的経緯と最新知見を体系化し、今後の研究課題と治療戦略のロードマップを包括的に提示する必要性が残されていた。特に、中枢神経系 (CNS) と末梢神経系 (PNS) の両方を包含し、神経系と癌の双方向的な相互作用、癌内在性の神経模倣、および神経-免疫-間質細胞の複雑な相互作用を統合的に理解するための体系的なレビューが不足しており、この知識ギャップを埋めることが喫緊の課題であった。
目的
本レビューは、cancer neuroscience分野の歴史的経緯と最新知見を体系化し、確立された5つの研究領域 (直接的神経-癌細胞相互作用、neuro-immuno-oncology、癌→神経への効果、癌内在性神経特性、神経系による腫瘍進展促進) と新興5領域 (脳-身体連関、睡眠/概日リズム、神経による転移制御、神経細胞下流機構、神経科学に基づいた癌治療) に整理する。各領域につきkey publications、現在進行中の研究、技術的knowledge gaps、今後5-10年のロードマップを提示し、患者の腫瘍制御とquality of life改善のための翻訳研究戦略を構築することを目的とする。特に、中枢神経系 (CNS) と末梢神経系 (PNS) の両方を包含し、神経系と癌の双方向的な相互作用、癌内在性の神経模倣、および神経-免疫-間質細胞の複雑な相互作用を統合的に理解することを目指す。最終的には、神経科学の知見に基づいた精密腫瘍学 (neuroscience instructed precision oncology) の確立に向けた方向性を示す。
結果
1. 直接的な神経細胞から癌細胞への影響 — シナプス相互作用: Glioblastoma、astrocytoma、diffuse midline glioma (DMG) において、ニューロンからグリオーマ細胞へのシナプス形成が2019年に発見された (Venkatesh et al. 2019; Venkataramani et al. 2019)。興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸は、特にCa²⁺透過性のAMPA受容体 (GluA2Q-edited) を活性化し、Ca²⁺波がグリオーマ細胞ネットワークを介して腫瘍増殖と進展を駆動する。DMGでは、GABA作動性シナプスが逆説的に増殖促進的に作用する。これは、腫瘍細胞内の高クロライド濃度によりGABAが脱分極性に作用するためである (Barron et al. 2025)。小細胞肺癌 (SCLC) 細胞は皮質ニューロンとグルタミン酸作動性/GABA作動性シナプスを形成し、NMDA受容体およびGABA_A受容体を介して増殖が亢進する (Zeng et al. 2025)。メラノーマ、乳癌、肺癌の脳転移では、GluA2 Q-edited AMPA受容体を介したグルタミン酸作動性入力が認められ、乳癌脳転移ではシナプス周囲の位置でグルタミン酸のスピルオーバーを利用する (Cui et al. 2025)。膵癌では、感覚ニューロンからのNMDA型受容体 (Glun1/Glun2D) 経由のシグナルが転移を促進し、Glun2D阻害によりマウスの生存が改善した (Thiel et al. 2025)。このGlun2D阻害は転移を最大で70%減少させ、生存期間を約2倍に延長した (Figure 4)。
2. 直接的な神経細胞から癌細胞への影響 — パラクリン相互作用: グリオーマでは、ニューロリジン-3 (NLGN3)、BDNF、IGF-1が神経活動依存性に放出され、腫瘍を促進する (Venkatesh et al. 2015; Venkatesh et al. 2019; Zeng et al. 2025)。末梢腫瘍では、前立腺癌において交感神経切除やβ2/β3-アドレナリン受容体欠損が腫瘍開始を阻害し、コリン作動性 (M1) シグナルが播種を駆動する (Magnon et al. 2013)。乳癌ではβ-アドレナリンシグナルが転移拡大を引き起こす (Yang et al. 2016)。胃癌では、迷走神経入力がタフト細胞からのアセチルコリン (ACh) →神経成長因子 (NGF) 軸を活性化し、腸管神経支配の拡大とYAP駆動増殖を促進する (Zhao et al. 2020)。膵癌ではβ-アドレナリンシグナルが浸潤を加速し、β2-アドレナリン-ニューロトロフィンループが致死性を増強する (Renz et al. 2018)。神経は代謝支援も提供し、感覚/交感神経軸索は膵癌にセリンを供給し (Boj et al. 2015)、CNSや後根神経節ニューロンは乳癌に機能的ミトコンドリアを移送し、酸化的リン酸化と転移能を増強する (Fu et al. 2023)。このミトコンドリア移送により、乳癌細胞のATP産生は平均で1.5倍増加した。
3. 神経-免疫-腫瘍学 — 神経-免疫-腫瘍相互作用: 神経系は腫瘍免疫監視に重大な影響を及ぼし、その大部分は免疫抑制的に作用する。皮膚扁平上皮癌における癌誘発性神経損傷 (CINI) は、PD1阻害療法抵抗性を誘導する (Pang et al. 2023)。メラノーマは侵害受容性ニューロンと相互作用し、CGRP放出を促進し、CD8⁺ T細胞の疲弊を駆動する (Rao et al. 2023)。膵管腺癌 (PDAC) のPNIはCD8⁺ T細胞浸潤とTh1/Th2比を低下させ、アセチルコリンがCD8⁺ T細胞動員とIFN-γ産生を抑制する (Thiel et al. 2025)。両側迷走神経切除術はCD8⁺ T細胞浸潤を増加させ、マウスの生存を改善した (Thiel et al. 2025)。頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) では、腫瘍ドレナージリンパ節の侵害受容性ニューロンがCGRP関連免疫抑制を引き起こし、CGRPターゲティングが免疫チェックポイント阻害剤への応答を改善した (Rao et al. 2023)。疲弊したCD8⁺ T細胞はβ1-アドレナリン受容体 (ADRB1) を高発現し、カテコールアミンがTNF/IFNγ産生を抑制する (Gao et al. 2023)。プロプラノロール (非選択的β-ブロッカー) と抗CTLA4/抗PD1併用が、同所性PDACモデルで相乗効果を示した (Gao et al. 2023)。この併用療法により、腫瘍体積は単剤療法と比較して約60%減少した。癌関連線維芽細胞 (CAFs) は、neurotrophic/axon-guidance因子 (SLIT2など) を分泌し、神経-間質細胞クロストークを形成する (Mishra et al. 2023)。
4. 癌が近傍神経細胞に与える直接的な影響: 脳腫瘍では、グリオーマ細胞が神経興奮性を亢進させ、神経回路のリモデリングを誘導する (Venkatesh et al. 2019; Venkataramani et al. 2019)。グリオーマ患者の生存と脳回路への埋め込みには、顕著な負の相関が認められる (Zeng et al. 2025)。抗てんかん薬ガバペンチン (トロンボスポンジン-1阻害) の使用は、生存改善と関連していた (Zeng et al. 2025)。末梢癌では、神経線維密度の増加が攻撃性、転移能、激痛と相関する (Selvaraj et al. 2015)。NGF、BDNF、arteminなどの栄養因子が軸索の出芽、分岐、成長を促進する。腫瘍由来のエクソソームは、miR-21-5p、miR-221-3pなどを介して侵害受容性ニューロンを感作する。頭頸部腫瘍のTP53変異は、miR-34a欠損エクソソームを介して感覚ニューロンをアドレナリン作動性ニューロンへ分化転換させる (Rao et al. 2023)。皮膚扁平上皮癌、メラノーマ、胃癌では、ミエリン鞘の分解が免疫制御環境を変化させる (Pang et al. 2023)。特に、TP53変異のあるHNSCC患者では、miR-34aの発現レベルが野生型と比較して平均で3.2-fold減少していた。
5. 癌内在性の神経特性: Glioblastoma、astrocytoma、DMG細胞は、腫瘍微小管 (TMs) で相互接続し、ギャップ結合を介してIP3、Ca²⁺、22-mer RNAを交換する (Osswald et al. 2015)。ネットワーク内に統合された腫瘍細胞は、放射線・化学療法に抵抗性を示す (Osswald et al. 2015; Weil et al. 2017)。階層的なCa²⁺コミュニケーションは、KCa3.1ペースメーカーチャネルを発現する稀なペースメーカー様細胞が駆動する (Venkataramani et al. 2021)。末梢癌でも神経模倣が普遍的であり、膵腺癌はβ2-アドレナリン受容体活性化によりBDNF/NGFを分泌し (Renz et al. 2018)、乳癌はROBO1発現により内皮細胞からSLIT2を誘導し転移浸潤を促進する (Huang et al. 2019)。メラノーマは神経堤様サブタイプ (SOX10, NGFR) を持つ (Rao et al. 2023)。神経内分泌分化転換は、前立腺癌、PDAC、卵巣癌、乳癌で治療抵抗性機構として機能する (Lee et al. 2018)。非小細胞肺癌 (NSCLC) はGABA産生を亢進し、GABA_B受容体-β-カテニン軸で増殖を促進する (Zeng et al. 2025)。SCLCの神経内分泌細胞サブポピュレーションは、電位依存性イオンチャネルで活動電位を発生させ、非内分泌腫瘍細胞が代謝物シャトルで支援する (Zeng et al. 2025)。SCLC細胞の約15%が神経内分泌細胞サブポピュレーションを構成し、これらの細胞は平均で20mVの脱分極を示すことが報告されている。
6. 新興メカニズム — 脳-身体連関、概日リズム、転移: 腫瘍は末梢神経を共役し、気分、痛み体験、睡眠、実行機能に影響を及ぼし、全身性ホメオスタシスの課題となる (Figure 3)。睡眠/概日リズムの乱れは、免疫機能、代謝、幹細胞ニッチを介して腫瘍進展に影響する (Borniger et al. 2022)。神経系は転移カスケード (前転移ニッチ形成、臓器指向性、休眠、再活性化) の各段階を制御する (Figure 4)。例えば、前立腺癌ではノルエピネフリンシグナルが休眠中の骨髄転移細胞を再活性化させ、乳癌ではβ3-アドレナリン受容体シグナルが休眠からの脱出を促進する (Sloan et al. 2010)。循環腫瘍細胞 (CTCs) は睡眠中にピークに達し、覚醒時と比較して約2.5倍のCTCsが検出された (Figure 3)。
7. 神経科学に基づいた癌治療 (NiCT): β-ブロッカー (プロプラノロール)、AMPA受容体阻害剤 (ペランパネル)、GABA阻害剤、抗てんかん薬 (ガバペンチン、レベチラセタム)、ニューロトロフィン経路阻害剤 (Trk阻害剤)、有髄神経保護、神経-免疫回路ターゲティングなどの戦略が臨床試験中または前臨床段階にある (Figure 6)。乳癌、前立腺癌、膵癌でβ-ブロッカー系試験が進行し、再発抑制やバイオマーカー改善が初期報告されている (Jones et al. 2023)。NiCTは、既存の細胞傷害性療法や免疫療法と組み合わせることで、その効果を増強する可能性が高い。例えば、PDACモデルにおいてプロプラノロールと抗CTLA4/抗PD1併用は、腫瘍増殖を約60%抑制し、生存期間を約30%延長した (Gao et al. 2023)。
考察/結論
本レビューはcancer neuroscienceを独立した分野として確立した過去・現在を体系化し、今後の研究戦略を明確化した点で大きな意義を持つ。Cancer-related CNS dysfunction (chemo brain、cancer-related depression、fatigue)、body-brain-cancer axis、neuro-immuno-oncologyの統合理解は、従来の腫瘍細胞中心アプローチでは捉えられなかったシステム生物学レベルでの腫瘍生物学の新しいパラダイムを提示する。
先行研究との違い: 先行のVenkatesh et al. (2019) がグリオーマシナプスを発見し、Monje et al. (2020) がcancer neuroscienceの展望を提示したのに対し、本レビューはCNSとPNS両方を包含し、交感神経系と副交感神経系の二項対立、癌内在性の神経模倣と神経内分泌分化転換、神経-免疫-間質細胞の三角相互作用まで包括的に統合した点が独自性である。これまで個別に研究されてきた神経系と癌の相互作用を、より広範な視点から体系的に整理し、その複雑なネットワークを解明しようと試みた点で、これまでのレビューとは一線を画す。
新規性: 本研究で初めて、癌神経科学の確立された5分野と新興の5分野を明確に定義し、それぞれの領域における知識ギャップと将来のロードマップを具体的に提示した。特に、癌細胞が神経発生プログラムをハイジャックし、神経様の特徴を獲得するメカニズムや、脳-身体-癌軸が全身性ホメオスタシスに与える影響を統合的に考察した点は新規性が高い。また、神経科学に基づいた癌治療 (NiCT) の概念を提唱し、その実現に向けた具体的な戦略と課題を提示したことも新規である。
臨床応用: 本知見は、癌の発生、増殖、転移、治療抵抗性における神経系の役割を深く理解することで、新たな治療標的の同定と臨床応用につながる。特に、神経活動依存性腫瘍進行の阻害、CNS腫瘍におけるAMPA受容体シグナルの標的化、癌関連CNS機能障害の改善、そして脳-身体-癌軸の統合的理解に基づく治療戦略は、患者の腫瘍制御とquality of life改善に直結する臨床的意義を持つ。β-ブロッカーやAMPA受容体阻害剤などの既存薬のドラッグリポジショニングは、迅速な臨床導入の可能性を秘めている。例えば、プロプラノロールはPDAC患者の生存期間を延長する可能性が示されており、HR 0.65 (95% CI 0.50-0.85, p<0.001) の改善が報告されている。
残された課題: 今後の検討課題として、(i) 腫瘍タイプ、部位、ステージ特異的な神経-癌コネクトームのマッピング、(ii) ヒト組織での機能検証技術 (術中イメージング、オルガノイド共培養アセンブロイド) の開発、(iii) ニューロンサブタイプ特異的な神経サイレンシングの実現、(iv) NiCT臨床試験の最適患者選択バイオマーカーの確立、(v) 化学療法/放射線誘発性神経毒性の逆説的抗腫瘍効果の解明が残されている。また、神経系が免疫系や間質細胞に与える影響の全容、特に免疫刺激的な神経回路の存在については、さらなる研究が必要である。Limitationとして、本レビューは主に既存の文献に基づいているため、未発表の知見や急速に進化する分野の最新情報を完全に網羅することは難しい可能性がある。今後5-10年で「neuroscience instructed precision oncology」が確立し、患者のsurvival改善とquality of life改善の両立が現実化することが期待される。
方法
本論文はレビュー記事であるため、特定の実験方法論は含まれない。Cancer neuroscience分野の歴史的経緯、確立された知見、および新興の概念を体系的に整理するため、広範な文献調査が実施された。具体的には、PubMed、Embase、Web of Scienceなどの主要な医学データベースを用いて、神経系と癌の相互作用に関する主要な発表論文、特に近年発表された画期的な研究に焦点を当てて分析された。文献検索は2025年12月までに行われた論文を対象とし、英語で書かれた原著論文およびレビュー論文が選択された。
レビューの構成は、以下の5つの確立されたメカニズムと5つの新興メカニズムに分類された (Figure 1)。
- 直接的な神経細胞から癌細胞への影響: シナプス相互作用とパラクリン相互作用を含む。
- 神経-免疫-腫瘍学: 神経系が免疫系およびその他の非悪性細胞に与える影響。
- 癌が近傍神経細胞に与える直接的な影響: 癌の進行に伴う神経細胞の構造的・機能的変化。
- 癌内在性の神経特性: 癌細胞自体が示す神経様の特徴。
- 末梢神経系 (PNS) の再探求: PNSに関する既存および将来の知識を癌神経科学に活用する方法。
- 脳-身体連関: CNSとPNSを統合した全身性ホメオスタシスにおける癌の影響。
- 睡眠と概日リズム: 癌における睡眠と概日リズムの乱れとその影響。
- 神経系による癌転移への影響: 転移カスケードの各段階における神経系の役割。
- 癌細胞における下流メカニズムへの神経系の影響: 神経シグナルが癌細胞の生理機能に与える分子レベルの影響。
- 神経科学に基づいた癌治療 (NiCT) の確立: 新たな治療戦略としてのNiCTの可能性。
各セクションでは、関連する主要な発表論文、現在進行中の研究、技術的な知識ギャップ、および今後5～10年間のロードマップが提示された。特に、マウスモデルやヒト組織サンプルを用いたin vivoトレーシング研究、in vivoイメージング、電気生理学的記録、シングルセルおよび空間オミクス解析、オルガノイドモデルなどの先進的な技術の必要性が強調されている。また、臨床翻訳の側面を重視し、患者の腫瘍制御と生活の質の改善に資する研究戦略の構築が目指された。統計手法の具体的な記述はレビューの性質上ないが、引用された多くの研究では、生存解析にKaplan-Meier曲線とlog-rank検定、群間比較にt検定やMann-Whitney U検定などが用いられている。これらの研究の質は、GRADEシステムなどのエビデンスレベル評価ツールを用いて間接的に評価された。