- 著者: Wentao Fang, Yiyang Wang, Wenxiang Wang, Lin Wu, Longhua Sun, Peng Zhang, Shun Lu, and the Neotorch Investigators
- Corresponding author: Shun Lu (Shanghai Lung Cancer Center)
- 雑誌: JAMASurgery
- 発行年: 2026
- Epub日: 2026-07-15
- Article種別: Original Article
- PMID: 42455561
背景
局所進行非小細胞肺がん (NSCLC) は、Stage IIからIIIBまでで診断され、全NSCLC患者の約 25% を占める。これらの症例において、術前補助療法は長期予後の改善に不可欠な役割を果たす。しかし、従来のプラチナベース化学療法のみによる術前治療では、全生存期間 (OS) の改善はわずか約 5% に留まると報告されている (Rosell et al. 1994, NSCLC Meta-analysis Collaborative Group 2014)。近年、術前化学療法に免疫チェックポイント阻害剤を併用することで、病理学的完全奏効 (pCR) や主要病理学的奏効 (MPR) が向上し、生存期間が延長することが複数の第 3 相試験で示されてきた。具体的には、CheckMate 816 (Forde et al. 2022)、AEGEAN (Heymach et al. 2023)、CheckMate 77T (Cascone et al. 2024)、KEYNOTE-671 (Wakelee et al. 2023)、RATIONALE-315 (Yue et al. 2025) などの試験において、免疫療法併用群で良好な腫瘍学的アウトカムが得られている。
このような背景から、切除可能 Stage II-IIIB NSCLC に対する術前免疫化学療法は標準治療として推奨されるに至った。しかし、周術期免疫化学療法が外科的アウトカム、特に術後合併症の頻度や、腫瘍およびリンパ節のダウンステージングの程度、そしてそれらが最終的な生存率にどのように寄与するかについての詳細な理解は依然として不足している。特に Stage III の症例は病変が広範であり、手術の複雑性が増すため、免疫療法の追加が手術の安全性や切除率に与える影響は未解明な点が多く、臨床的な gap が残されている。したがって、周術期 toripalimab 併用療法が外科的アウトカムおよび予後に与える影響を詳細に解析する必要がある。
目的
切除可能な Stage III NSCLC 患者を対象とした第 3 相ランダム化比較試験である Neotorch 試験の post hoc 解析として、周術期 toripalimab 併用療法が外科的アウトカム（手術切除率、手術遅延率、手術アプローチ、切除完遂度、周術期合併症）および術後の腫瘍・リンパ節ダウンステージングに与える影響を評価し、それらとイベントフリー生存期間 (EFS) との関連性を明らかにすることを目的とする。
方法
本研究は、中国の 50 施設で実施された多施設共同、二重盲検、プラセボ対照第 3 相ランダム化比較試験 (Neotorch 試験, NCT04158440) の外科的集団を対象とした post hoc 解析である。対象は、組織学的に確認された切除可能な Stage IIIA または IIIB NSCLC 患者とした。EGFR 変異または ALK 変異を有する非扁平上皮癌は除外された。
患者は 1:1 の割合で、toripalimab (240 mg) ＋プラチナベース化学療法群 (toripalimab 群) またはプラセボ ＋プラチナベース化学療法群 (placebo 群) に割り付けられた。術前治療として 3 サイクルの投与を行い、手術後 30 日以内に 1 サイクルの術後補助療法を実施し、その後最大 13 サイクルの toripalimab またはプラセボによる維持療法を行った。化学療法レジメンは、扁平上皮癌にはパクリタクセルまたはドセタキセル ＋シスプラチンまたはカルボプラチン、非扁平上皮癌にはペメトレキセド ＋シスプラチンまたはカルボプラチンが選択された。
主要評価項目は、術前治療後に手術を受けた集団における外科的アウトカム（切除率、R0 切除率、合併症など）および術後の病理学的ダウンステージングであった。ダウンステージングは、局所病理医によりベースラインからのステージ変化として評価された。生存分析にはカプラン・マイヤー法 (Kaplan-Meier method) を用い、ハザード比 (HR) の算出にはコックス比例ハザードモデル (Cox proportional hazards model) を適用した。群間比較には 検定または Mantel-Haenszel 検定を用い、ログランク検定 (log-rank test) で EFS の差を評価した。本解析は post hoc であるため、得られた P 値はすべて名目上の値 (nominal P values) として扱われた。
結果
手術切除率および手術完遂度の改善: Neotorch 試験に登録された 404 例の Stage III 患者のうち、実際に手術を受けた 314 例 (toripalimab 群 n=166, placebo 群 n=148) を解析対象とした。手術がキャンセルされた割合は、toripalimab 群 17.8% vs placebo 群 26.7% となり、toripalimab 群で有意に低かった (p=.03)。特に、疾患進行 (disease progression) を理由に手術がキャンセルされた割合は、toripalimab 群 13.9% vs placebo 群 57.4% と極めて有意な差を認めた (p<.001)。一方で、有害事象 (AE: adverse event) により手術がキャンセルされたのは toripalimab 群の 3.0% (n=6/202) のみであった。手術アプローチ（低侵襲手術の割合）、R0 切除率 (95.8% vs 92.6%, p=.22)、および肺葉切除率については、toripalimab 群でわずかに高い傾向にあったが、統計的な有意差は認められなかった (Table 1)。
周術期安全性の許容性: 周術期合併症の発生率は、全グレードで toripalimab 群 22.3% vs placebo 群 15.5% であり、Grade 3 以上の重症合併症は toripalimab 群 6.6% vs placebo 群 3.4% であった (Table 2)。最も頻度の高かった合併症は咳嗽 (cough) であり、toripalimab 群 7.8% vs placebo 群 4.7% であった。Grade 3 以上の合併症で最も頻度が高かったのは肺炎 (pneumonia) であり、toripalimab 群 3.0% vs placebo 群 1.4% であった。手術遅延（最終術前投与から手術まで 6 週超）の割合は toripalimab 群 18.1% vs placebo 群 11.5% であったが、遅延期間の大部分は 2 週以内 (76.7% vs 70.6%) であり、臨床的に重大な影響はないと考えられた。
腫瘍およびリンパ節のダウンステージング促進: 術後の病理学的評価において、腫瘍のダウンステージング率は toripalimab 群 80.7% vs placebo 群 50.7% となり、有意に高かった (p<.001)。また、リンパ節のダウンステージング率においても toripalimab 群 67.5% vs placebo 群 48.6% と有意な向上を認めた (p=.001) (Figure 1)。特に、腫瘍径の T1-4 (T-stage 1-4) から T0 への変化、およびリンパ節の N1-2 (N-stage 1-2) から N0 へのダウンステージングにおいて、toripalimab 群で顕著な差が認められた。これらのダウンステージングを達成した患者では、placebo 群と比較して pCR 率および MPR 率が大幅に向上していた (eTable 5)。
ダウンステージングと EFS の相関: 中央値 18.3 か月の追跡期間において、toripalimab 群は placebo 群に対し有意に良好な EFS を示した (median EFS, NE vs 22.0 months; HR 0.50 [95% CI 0.33-0.74], p=.001) (Figure 2)。12 か月 EFS 率も 86.9% (95% CI 81.7%-92.5%) vs 70.6% (95% CI 63.3%-78.6%) と toripalimab 群で高かった。さらに、toripalimab 群内での解析では、腫瘍ダウンステージングを達成した群は非達成群に比して EFS が有意に良好であり (median EFS, NE vs 17.5 months; HR 0.37 [95% CI 0.19-0.78], p=.004)、リンパ節ダウンステージング達成群も非達成群より良好であった (median EFS, NE vs 19.2 months; HR 0.36 [95% CI 0.19-0.69], p=.001) (Figure 3A, 3C)。
群間ダウンステージング効果の比較: toripalimab 群でダウンステージングを達成した患者の EFS は、placebo 群でダウンステージングを達成した患者よりもさらに良好であった。腫瘍ダウンステージング達成例の比較では、toripalimab 群 NE vs placebo 群 22.0 months (HR 0.45 [95% CI 0.26-0.76], p=.002)、リンパ節ダウンステージング達成例の比較では、toripalimab 群 NE vs placebo 群 NE (HR 0.45 [95% CI 0.24-0.83], p=.009) となった (Figure 3B, 3D)。最終的に、腫瘍およびリンパ節の両方でダウンステージングを達成したサブグループにおいてのみ、toripalimab 群の EFS が placebo 群に対して統計的に有意に優れていた (eTable 7)。
考察/結論
先行研究との違い: 本研究の結果は、術前免疫化学療法が pCR/MPR 率を向上させ生存期間を延長するという先行研究 (Forde et al. 2022, Heymach et al. 2023 等) の傾向と一致している。しかし、本研究は特に Stage III という複雑な症例に焦点を当て、周術期 toripalimab 併用が手術の安全性や切除完遂度に悪影響を与えないことを示した点で、従来の報告と異なり、外科的視点からの安全性を具体的に裏付けた。また、placebo 群ではリンパ節ダウンステージングのみが EFS 改善と関連していたのに対し、toripalimab 群では腫瘍およびリンパ節の両方のダウンステージングが強力に EFS を改善させた点は対照的である。
新規性: 本研究で初めて、周術期 toripalimab 併用療法が単なる奏効率の向上だけでなく、外科的な切除機会の喪失（特に疾患進行によるキャンセル）を有意に減少させることを示した。さらに、ダウンステージングを達成した集団間での比較において、toripalimab 群が placebo 群よりもさらに良好な EFS を示したことは、術後の維持療法を含む周術期アプローチが相加的な利益をもたらす可能性を新規に提示したものである。
臨床応用: 本知見は、切除可能な Stage III NSCLC に対する周術期 toripalimab 併用療法の臨床的有用性を強く支持する。免疫療法の追加によって手術の難易度や合併症率に重大な変化はなく、むしろダウンステージングを通じて手術の完遂率を高め、予後を改善できる。この結果は、toripalimab 併用療法を Stage III NSCLC の標準治療として臨床現場に導入する根拠となり、外科医にとっても術前治療による腫瘍縮小の恩恵を安全に享受できることを示唆している。
残された課題: 今後の検討課題として、術後維持療法の有無が EFS のさらなる改善にどの程度寄与しているかを明確にするための直接比較試験が必要である。Limitation として、本解析は post hoc であり、P 値が名目上のものであること、また OS データが未成熟であるため、長期的な生存ベネフィットの確定にはさらなる追跡期間が必要である点が挙げられる。
結論: 周術期 toripalimab 併用療法は、Stage III NSCLC 患者において、安全性を維持しつつ腫瘍およびリンパ節のダウンステージングを促進し、手術切除率および EFS を有意に改善させた。