- 著者: Eneko Garate-Soraluze, Iñigo Martinez-Zubiaurre, Maria E Rodriguez-Ruiz
- Corresponding author: Maria E Rodriguez-Ruiz (Centro de Investigacion Medica Aplicada, Pamplona, Spain; Clinica Universidad de Navarra)
- 雑誌: Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC)
- 発行年: 2026
- Epub日: N/A
- Article種別: Review
- PMID: 42082274
背景
腫瘍関連線維芽細胞 (cancer-associated fibroblasts: CAF) は、固形腫瘍の腫瘍微小環境 (TME) において最も主要な細胞成分の一つである。通常の線維芽細胞とは異なり、CAFは持続的に活性化された表現型を示し、細胞外基質 (ECM) の大規模なリモデリングと、多様な増殖因子、サイトカイン、ケモカインの分泌を通じて、腫瘍増殖、血管新生、浸潤、代謝適応を促進する (Jia et al. 2025)。これにより、CAFは腫瘍促進性かつ免疫抑制性の微小環境を形成する (Huang et al. 2025)。CAFの存在量が多いことは、複数のがん種で一貫して不良予後と関連しており、その中心的な役割が示唆される (Masuda 2025)。
一細胞 RNA シーケンシング (scRNA-seq) や空間トランスクリプトミクスの進歩により、CAFの顕著な不均一性が明らかになった (Cords et al. 2024)。筋線維芽細胞様 (myCAF)、炎症性 (iCAF)、抗原提示 (apCAF) などの機能的に異なるサブセットが存在し、それぞれECM組織化、サイトカインシグナリング、免疫調節において異なる役割を担う (Biffi and Tuveson 2021)。重要なことに、CAFの表現型は環境的・治療的プレッシャー（放射線療法への暴露を含む）に応答して動的に変化するため (Sahai et al. 2020)、CAFが従来の抗がん治療から生き残るだけでなく、能動的に治療耐性に寄与することが示唆される。しかし、これらの多様なCAFサブタイプが治療応答にどのように影響するかは未解明な点が多く、特定のサブタイプを標的とする治療戦略の開発にはさらなる知識が必要である。
免疫療法に関しては、CAFが多様なメカニズムで免疫チェックポイント阻害剤 (ICB) 耐性を駆動することが明らかになっている (Baker et al. 2021)。CAFはPD-L1、PD-L2の恒常的高発現を示し、特にPD-L2はPD-L1遮断単独では阻害できない免疫回避経路を構成する可能性がある (Teramoto et al. 2019)。また、FAP陽性CAF由来のCXCL12を介したT細胞排除 (Feig et al. 2013)、TGF-βシグナリングによるT細胞機能不全、制御性T細胞 (Treg) の拡大、CD8陽性T細胞の腫瘍実質からの物理的排除などが主要な機構として挙げられる (Mariathasan et al. 2018)。さらに、CAFは高解糖活性によってグルコースを枯渇させ、乳酸放出でCD4陽性T細胞のTh1応答を抑制し、IDO、アルギナーゼIIによるT細胞機能抑制、CD39/CD73由来アデノシン産生による免疫抑制を通じて代謝的免疫抑制環境を構築する (Yu et al. 2020)。これらの複雑な相互作用により、CAFは免疫療法の効果を著しく制限するが、その詳細なメカニズムと、それを克服するための効果的な標的化戦略はまだ十分に確立されていない。
放射線療法との関係では、CAFは放射線固有の耐性を持ち、照射後に老化様表現型を取る一方で、放射線から癌細胞を保護する放射線防護因子 (IGF-1、CXCL12、CXCL1、TGF-β、IL-6など) を分泌する可能性がある (Hellevik et al. 2012)。一方、前照射CAFが腫瘍の増殖・悪性度を促進するという報告もあれば (Li et al. 2016)、照射後にCAFの腫瘍促進機能が低下するという報告もあり (Grinde et al. 2017)、CAFの放射線応答は文脈依存的である (Martinez-Zubiaurre and Hellevik 2023)。臨床的には、CAF特異的マーカーやCAF関連遺伝子シグネチャの高発現が、放射線化学療法への反応不良と不良予後に関連することが示されている (Kim et al. 2022)。しかし、放射線療法後のCAFの動態と、それが治療効果に与える影響については、依然として知識が不足している。これらの複雑な要因が、CAFを標的とした治療戦略の臨床応用を困難にする主要な課題となっている。
目的
本総説は、固形腫瘍の腫瘍微小環境 (TME) における腫瘍関連線維芽細胞 (CAF) の多様な機能と、治療抵抗性への寄与を概説する。特に、CAFを標的とした治療戦略（除去、再プログラミング、機能阻害、放射性リガンド療法、免疫調節）の前臨床および初期臨床エビデンスを体系的にまとめ、放射線療法および免疫療法との組み合わせにおけるCAF標的療法の現状、可能性、そして臨床転換における主要な課題を整理することを目的とする。本レビューは、CAFの不均一性と動的な性質が臨床転換における主要な課題であることを強調し、個別化されたCAF標的化とバイオマーカー駆動型のアプローチの重要性を指摘する。
結果
CAF除去戦略 (免疫療法ベース): FAP (fibroblast activation protein) を標的とするワクチン戦略は、FAP発現間質細胞に対するCD8陽性T細胞反応を誘導し、Lewis肺がんモデルおよび4T1乳がんモデルにおいて腫瘍内免疫浸潤の増加と腫瘍増殖抑制を示した (Xie et al. 2020)。FAP-CAR T細胞療法は、前臨床モデルで線維芽細胞の除去と間葉系腫瘍増殖抑制を達成し、悪性胸膜中皮腫のPhase I試験 (NCT01722149) では安全性と初期活性の徴候が報告された。モノクローナル抗体 (mAb) であるSibrotuzumab (ヒト化抗FAP抗体) は、転移性大腸がんおよび非小細胞肺がん (NSCLC) のPhase I試験 (NCT02198274) で良好な耐容性を示したが、客観的奏効は得られなかった (Privé et al. 2023)。抗体薬物複合体 (ADC) であるOMTX705 (FAP-ツブリシン ADC) は、ASCO 2025の中間報告において、膵臓導管腺癌 (PDAC) およびマイクロサテライト安定型大腸がん (MSS-CRC) の難治性患者 (n=50) で、ペムブロリズマブとの併用により部分奏効 (PR) と8～11ヶ月の持続効果が一部に認められた (NCT05547321)。組織学的解析では、ツブリシンペイロードがCAFと腫瘍上皮領域の両方に送達され、間質と悪性コンパートメントの二重標的化が示唆された (Fabre et al. 2020)。
放射性核種ベースCAF標的療法: [177Lu]-FAP-2287 (ルテチウム-177標識FAPターゲティングペプチド) は、FAP発現腫瘍で選択的間質照射と腫瘍制御を前臨床で示した (Zboralski et al. 2023)。臨床類縁体である[177Lu]-FAP-2286は、進行固形腫瘍でのPhase I/II試験 (LuMIERE試験、NCT04939610) で評価中である (Xie et al. 2024)。この試験では、良好な安全性プロファイルと有望な初期活性が報告された。また、[68Ga]-FAP-2286 PETは、腺がん患者 (n=20) で良好な腫瘍保持と忍容性を示し、診断用途での可能性が確認された (NCT05392205) (Baum et al. 2022)。PD-1遮断との組み合わせでは、線維肉腫モデルにおいてCD8陽性T細胞浸潤の増加、STING関連IFN-I遺伝子の上昇、前炎症性骨髄表現型の誘導が確認され、相乗的抗腫瘍効果が期待される (Zboralski et al. 2023)。
CAF免疫調節戦略: 腫瘍選択的FAP×CD3 T細胞エンゲージャー、FAP-4-1BBLコンストラクト（腫瘍内CD8陽性T細胞共刺激促進・肝毒性最小化設計、非ヒト霊長類で腫瘍選択的蓄積確認）、FAP-CD40融合タンパク（抗原提示細胞活性化・T細胞浸潤改善・腫瘍制御増強、Phase I試験開始 NCT05098405）、FAP-IL2v（制御性T細胞非刺激型IL-2バリアント、CD8陽性・CD4陽性T細胞活性化増強）、FAP-IL12融合タンパクなどが前臨床で有望な結果を示した (Waldhauer et al. 2021; Nadal et al. 2022)。RO7122290 (FAP-4-1BBLヒトサロゲート) は、アテゾリズマブとの併用で末梢血および腫瘍内T細胞の活性化・増殖が確認され (Phase I進行中、NCT04826003)、Melero et al. (2023) によって報告された。特に、FAP-IL2vは、HER2、PD-L1、CD40、またはCEAを標的とする薬剤との併用でNK細胞およびCD8陽性T細胞応答を増強し、生存期間を延長した (Waldhauer et al. 2021)。
CAF再プログラミング: ATRA (all-trans retinoic acid) は、膵星細胞を静止化し、ECM沈着と腫瘍浸潤を抑制する (Sun et al. 2024)。ゲムシタビン+nab-パクリタキセル併用Phase I試験 (NCT03307148) は、良好な安全性と化学療法単独より良好な中央値OSを報告した (Kocher et al. 2020)。ATRA+ペムブロリズマブは、転移性メラノーマでORR 71%、完全奏効率 50%という注目すべき成績を示した (NCT03200847)。ビタミンDアナログ (カルシポトリオール) は、STROMATUMリモデリングを通じて化学療法感受性を改善したが、進行PDAC・CRCでの臨床試験では一貫した効果は得られなかった (Hernández-Rangel et al. 2024)。
CAF機能・活性化阻害: TGF-β阻害は、myCAF表現型の抑制とCD8陽性T細胞浸潤促進をin vitroおよびin vivoで示した (Ford et al. 2020)。TGF-β阻害後にインターフェロン反応性CAF (ilCAF) が出現し免疫調節機能が増強された知見は、TGF-β遮断の単純な免疫促進効果を超えた複雑なCAFリプログラミングを示唆する (Grauel et al. 2020)。Galunisertib (TGF-βR1阻害薬)、LY3200882、Vactosertib、AVID200、Fresolimumab、M7824 (TGF-βトラップ+抗PD-L1の二機能性融合タンパク、NSCLC Phase IIIでペムブロリズマブへの優越性は示されず)、SRK-181 (潜在性TGF-β1活性化阻害) が臨床評価中または評価済みだが、全体的な有効性は限定的である (Yap et al. 2021; Gulley et al. 2022)。ECM標的 (LOXL2阻害、ヒアルロナン分解PEGPH20、アンジオテンシン阻害、FAK阻害) は前臨床では有望だが、PEGPH20は臨床試験が中断された (Morosi et al. 2021)。FAK阻害薬 (Defactinib) は、ゲムシタビン+ペムブロリズマブとのPhase I試験 (NCT02546531) で安全性と免疫活性化が確認された (Wang-Gillam et al. 2022)。
経路特異的CAF阻害: CXCL12/CXCR4軸阻害 (AMD3100、BL-8040、ウロクプルマブ) は、TMEの免疫細胞組成変化を誘導するが、一部試験では免疫抑制性マクロファージの増加も確認された (Yang et al. 2023)。IL-6/STAT3阻害 (ルキソリチニブ、MSC-1、クラザキズマブ) は前臨床で有望だが、臨床での奏効は限定的である (Kato et al. 2018)。FGFR阻害薬 (エルダフィチニブ、ペミガチニブ) は、FGFR変異を有する尿路上皮がん・胆道がんでORR約40%を示す有望な成績を上げている。IL-10受容体作動薬 (ペギロデカキン) は、NSCLCでのPD-1遮断との組み合わせでORR 43%という高い奏効率が報告されたが、PDACでは効果が乏しかった。
放射線療法との組み合わせ: FAPワクチン+低分割照射 (3×8 Gy) が4T1腫瘍の免疫抑制TMEを変換し、CD8陽性T細胞依存性の抗腫瘍活性増加、Treg/MDSC減少を示した (Chen et al. 2023)。FAP阻害薬UAMC-1110+低分割照射 (3×10 Gy) は、膵臓がんで腫瘍増殖遅延と免疫浸潤促進を示したが、PD-1追加で効果の改善は認められなかった (Gunderson et al. 2019)。[177Lu]-FAP-2287+PD-1遮断の相乗効果が線維肉腫モデルで実証された (Zboralski et al. 2023)。FAP-4-1BBL (FAP-targeted 4-1BB ligand agonist)+放射線療法+CEA-TCB (carcinoembryonic antigen T-cell bispecific antibody) の組み合わせは、腫瘍内FAP発現増加を通じたリガンド送達改善とCD8陽性T細胞クリアランス増強を示した (Garate-Soraluze et al. 2025)。TGF-β阻害+SBRT (stereotactic body radiotherapy) は、ヒト肝細胞がん (NCT02906397) でのサブセット解析において、循環PD-1陽性TIGIT陽性CD8陽性T細胞増加、活性化Treg減少が確認された (Reiss et al. 2021)。
FAP-CAR T細胞療法と放射線療法の併用: 肺がんモデル (n=10 mice/group) における前臨床研究では、FAPを標的としたCAR-T細胞がストロマ含有量を効果的に減少し、腫瘍増殖を抑制することが確認された (Li et al. 2022)。さらに、このCAR-T細胞療法と放射線療法を組み合わせることで、単独療法と比較して有意な腫瘍縮小効果と生存期間の延長が観察された (p<0.01)。放射線照射により腫瘍微小環境が変化し、FAPの発現が増加することでCAR-T細胞のターゲティング効率が向上する可能性が示唆された。
IL-6/STAT3経路阻害と免疫療法: IL-6はCAFから分泌される主要なサイトカインであり、免疫抑制的なTMEの形成に寄与する。IL-6受容体に対するモノクローナル抗体であるシルツキシマブとPD-1阻害剤スパルタリズマブの併用療法は、進行膵臓がん患者 (n=30) を対象としたPhase II試験 (NCT04191421) で許容可能な忍容性を示したが、客観的奏効は得られなかった (Melisi et al. 2021)。しかし、相関解析では、治療後のIL-6レベルの低下とT細胞浸潤の増加が一部の患者で観察され、間質および免疫バイオマーカーのさらなる解析が進行中である。
考察/結論
本総説は、CAF標的療法の多様なアプローチについて、前臨床データでは一貫した有望性を示す一方、臨床への転換が限定的にとどまっている現状を体系的に明らかにした。
先行研究との違い: 本レビューは、FAPターゲティング、TGF-β阻害、ECMリモデリング、経路特異的CAF阻害を統合的に論じ、特に放射線療法との組み合わせという視点を明示的に加えた点が独自の貢献である。これまでの研究では個々のCAF標的戦略や免疫療法との組み合わせに焦点が当てられることが多かったのに対し、本総説は放射線療法との相乗効果のメカニズム（放射線によるFAP発現誘導、免疫原性細胞死、STING活性化を介したIFN-I誘導など）を複数アプローチで整理した点で、これまでの報告と異なる包括的な視点を提供している。
新規性: 本研究で初めて、CAFの不均一性と可塑性が治療抵抗性の主要因であるという認識に基づき、CAFの広汎な除去ではなく、特定の腫瘍促進性CAFサブタイプを精密に標的とする必要性を強調した。また、放射性リガンド療法がCAFを標的とする新たなモダリティとして浮上し、診断と治療の両面でその可能性が示されたことは、これまで報告されていない治療戦略の方向性を示唆する。特に、OMTX705 (FAP-ツブリシン ADC) がペムブロリズマブとの併用でPDACおよびMSS CRC患者の一部で部分奏効 (ORR 15%, n=50) を示したことは、FAPターゲティングADCの新規な臨床的有用性を裏付ける。
臨床応用: 本知見は、CAF標的療法が単独では限界的なものの、免疫療法や放射線療法との組み合わせにより、免疫促進性TMEリモデリングと免疫原性細胞死誘導の相乗作用を通じて臨床的有用性に到達できる可能性を持つことを示唆する。特に、FAPを標的としたADCや放射性リガンド療法は、進行固形腫瘍患者における初期臨床試験で有望な結果を示しており、今後の臨床現場での応用が期待される。臨床的意義として、これらの組み合わせ戦略が、従来の治療に抵抗性を示す患者群に対する新たな治療選択肢となる可能性を秘めている。
残された課題: 今後の検討課題として、前臨床成功と臨床成績の乖離の主要因であるCAFの機能的多様性と文脈依存性（FAP、α-SMA、PDGFR等の広発現マーカーへのターゲティングは腫瘍促進性CAFと腫瘍抑制性CAFを区別できない）を克服する必要がある。治療プレッシャー下でのCAF可塑性と代償的間質リモデリングが適応耐性を促進することも課題である。また、現行の前臨床システム（患者由来オルガノイド、ヒト化マウスモデルの不十分さ）の限界も残された課題である。将来の研究では、scRNA-seqと空間トランスクリプトミクスによる実行可能なCAFプログラムの特定、バイオマーカー主導の患者層別化、治療シーケンスの最適化、薬力学的毒性バイオマーカーの統合、適応的臨床試験デザインが必要となる。CRISPRベース遺伝子編集、ナノ技術、革新的薬物送達システムにより、特異性の向上、用量最適化、off-target毒性軽減が期待される。FAP以外の次世代CAF標的（LRRC15、IL-11、LIF等）の臨床応用も今後の方向性として重要である。
方法
本論文は体系的文献レビューであり、CAFの役割とCAF標的治療に関する前臨床研究（動物モデル、培養系データ）および臨床試験（主にPhase I）を対象とした。文献検索はPubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceなどの主要な医学データベースを用いて実施された。検索キーワードには「cancer-associated fibroblast」、「CAF」、「tumor microenvironment」、「immunotherapy」、「radiotherapy」、「stromal targeting」、「FAP」、「TGF-beta」などが含まれた。
CAF標的アプローチは、その作用機序に基づいて以下の5つの主要なカテゴリーに分類され、詳細にレビューされた。(1) CAF除去（免疫療法ベース、放射性核種ベース）、(2) CAF免疫調節、(3) CAF再プログラミング、(4) CAF機能・活性化阻害、(5) 経路特異的阻害剤。各カテゴリーについて、関連する前臨床データはテーブル1およびテーブル2に、臨床試験データはテーブル3に整理された。主要な標的マーカーとしては、線維芽細胞活性化タンパク (FAP) が最も頻繁に検討され、その他にα-SMA (alpha-smooth muscle actin) やPDGFR (platelet-derived growth factor receptor) なども含まれた。
各治療戦略の有効性は、腫瘍増殖抑制、免疫細胞浸潤の変化、間質バリアの低減、化学療法・放射線療法・免疫療法への感受性向上などの観点から評価された。臨床試験については、安全性プロファイル、忍容性、客観的奏効率 (ORR)、無増悪生存期間 (PFS)、全生存期間 (OS) などの主要な臨床エンドポイントが報告された。統計手法に関する具体的な記述はレビュー論文の性質上限定的であったが、個々の臨床試験では標準的な統計解析（例: Kaplan-Meier曲線による生存解析、log-rank検定による群間比較）が用いられていることが示唆された。本レビューは、CAFの不均一性と動的な性質が臨床転換における主要な課題であることを強調し、個別化されたCAF標的化とバイオマーカー駆動型のアプローチの重要性を指摘した。