- 著者: Kamath AV
- Corresponding author: Amrita V. Kamath (Department of Preclinical and Translational Pharmacokinetics, Genentech Inc., South San Francisco, CA)
- 雑誌: Drug Discovery Today: Technologies
- 発行年: 2016
- Epub日: 2016-10-13
- Article種別: Review
- PMID: 27978991
背景
モノクローナル抗体 (mAb) は、1986年のムロモナブ-CD3 (OKT3、急性同種移植拒絶反応) の初承認以来、急速な成長を遂げた治療薬クラスである。特に2000年代には、リツキシマブ (抗CD20、リンパ腫)、トラスツズマブ (抗HER2、乳癌)、ベバシズマブ (抗VEGF、結腸癌)、アダリムマブ (抗TNFα、関節リウマチ) などの成功により、2016年時点で70以上のmAbが米国食品医薬品局 (FDA) の承認を受け、470以上のmAbが臨床開発段階にあると報告された (Reichert JM mAbs 2016)。mAbは、そのIgG構造 (分子量約150 kDa) と高い標的特異性 (Kd値がナノモルからピコモルオーダー) により、低分子薬とは根本的に異なる薬物動態 (PK) プロファイルを示す。これらの特性には、(1) 2〜3週間という長い半減期 (t½)、(2) 血管および間質空間に限定された分布、(3) 標的抗原の生物学に依存する非線形PKを示すTarget-Mediated Drug Disposition (TMDD、標的媒介薬剤動態)、(4) FcRn (neonatal Fc receptor、Fc領域pH依存的サルベージ受容体) によるリサイクル機構、(5) 抗薬物抗体 (ADA、anti-drug antibody) 産生による免疫原性、といった独自の側面が含まれる (Wang W et al. Clin Pharmacol Ther 2008)。
前臨床試験から臨床試験への翻訳 (translation) において、mAbのfirst-in-human (FIH) 投与量設定や投与レジメンの最適化は、低分子薬とは異なるアプローチを必要とする。Cook et al. (Nat Rev Drug Discov 2014) が報告したように、Phase II段階での失敗率が50%を超えることから、効果的なtranslational PK/PDフレームワークの体系化は、医薬品開発の成功率向上に直結すると考えられる。しかし、2016年時点では、(1) mAb特有のPKプロファイル (FcRnリサイクリング、TMDD、ADAの影響) を統合的にレビューし、(2) 経験的アプローチ (アロメトリースケーリング) と機構的アプローチ (TMDD/PBPK/QSPモデル) の両方を比較整理し、(3) 線形PKと非線形PKを示すmAbにおける翻訳戦略の使い分けに関する明確な指針を提供し、(4) カニクイザル (cynomolgus monkey) をヒトPK予測の主要な前臨床種として推奨する根拠を体系的に示すレビューが不足していた。特に、TMDDの複雑な非線形性や、FcRnの種差による影響を考慮した、より洗練された予測モデルの必要性が高まっていた。これらの課題が残されており、本レビューは、これらの知識ギャップを埋めることを目的としている。
目的
本レビューの目的は、モノクローナル抗体 (mAb) の複雑な薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) 特性を包括的に概説し、前臨床データからヒトPK/PDを予測するための実践的な翻訳アプローチを提示することである。具体的には、(1) mAbのPK特性 (吸収、分布、消失、FcRnリサイクリング、TMDD)、(2) PD特性 (標的結合、バイオマーカー応答)、(3) 抗薬物抗体 (ADA) 免疫原性の影響、(4) 経験的アロメトリースケーリング、TMDDモデル、生理学的薬物動態 (PBPK) モデル、定量的システム薬理学 (QSP) モデルといった前臨床からヒトへの翻訳アプローチ、について詳細に解説する。これにより、GenentechのPreclinical and Translational Pharmacokinetics部門の視点から、mAb開発における実用的な指針を提供することを目指す。
結果
mAbのPK特性とFcRnによる半減期延長機構: モノクローナル抗体 (mAb) の薬物動態 (PK) プロファイルは、低分子薬とは大きく異なる。静脈内 (IV) 投与後、典型的なmAbの血清PKプロファイルは、急速な分布相とそれに続く緩徐な消失相からなる二相性を示す (Figure 1)。皮下 (SC) 投与後のバイオアベイラビリティ (F) は20-95%と大きく変動し、主にリンパ系経路を介した吸収が示唆されるが、そのメカニズムは完全には解明されていない。注射部位でのカニバリズムやFcRn結合親和性がFに影響を与える可能性がある。分布は、mAbの大きな分子量 (150 kDa) と親水性のため、血管および間質空間に限定される。組織/血液比は一般的に5-15%であり、脳への分布は血液脳関門の透過困難性により1%未満と低い。定常状態分布容積 (Vss) は血漿容積の2-3倍 (約5-10 L/70 kg) である。電荷 (陽性電荷が増加すると組織保持が増加)、グリコシル化パターン、FcRn結合親和性も組織分布を修飾することが示されている (Boswell CA et al. Bioconjug Chem 2010)。mAbの消失は主に4つの経路を介して行われる。(a) プロテオリシスが主経路であり、肝臓、腎臓、筋肉などでプロテアソーム/リソソームを介して分解される。(b) TMDD (標的媒介薬剤動態) は、標的抗原への結合後、複合体の細胞内取り込みと分解を伴う。(c) 非特異的ピノサイトーシスは、血管内皮細胞による取り込みである。(d) FcγR (Fc gamma receptor) 介在性クリアランスは、マクロファージやNK細胞による取り込みを伴う。特に、FcRn (neonatal Fc receptor、αFcRnとβ2-ミクログロブリンから構成、Roopenian DC & Akilesh S Nat Rev Immunol 2007) は、エンドソーム内のpH 6.0でIgG Fc領域に結合し、細胞表面のpH 7.4で解離することでIgGを血流にリサイクルするpH依存的なサルベージ経路である。この機構がmAbの2-3週間という長い半減期を駆動する主要因である。FcRn結合親和性を遺伝子工学的に増強する (例: M252Y/S254T/T256E “YTE”三重置換) ことで、半減期を1.5-3倍延長できることが、モタビズマブ-YTEなどのmAbで実証されている (Robbie GJ et al. Antimicrob Agents Chemother 2013)。
TMDDと非線形PK現象: TMDDは、標的抗原濃度がmAbの血中濃度と同レベル (μg/mLまたはnMオーダー) で存在し、標的結合、細胞内取り込み、分解がクリアランスを駆動するメカニズムである (Levy G Clin Pharmacol Ther 1994)。低用量では標的結合がクリアランスの主要経路となり、見かけのクリアランスが高くなるため非線形PKを示す。高用量では標的が飽和し、プロテオリシスが主要なクリアランス経路となるため、クリアランスが低下し線形PKに移行する二相性の濃度-時間プロファイルが観察される (Figure 1)。線形PKを示すmAbの例として、標的の内因性濃度が低いアダリムマブ/TNFα (TNFα血中濃度pg/mL) やベバシズマブ/VEGF-A (VEGF-A血中濃度pg/mL) が挙げられ、これらは約14-20日の半減期を持つ。非線形PKを示すmAbの例としては、高存在量可溶性標的であるオマリズマブ/IgE (IgE血中濃度ng-μg/mL) や、高発現膜結合型標的であるセツキシマブ/EGFRが挙げられる。特に、リツキシマブ/CD20は、B細胞枯渇 (Uchida J et al. J Exp Med 2004でマクロファージFcγR介在が示唆) により、標的リザーバーが用量依存的に枯渇する。これにより、反復投与後のクリアランスが初回投与時の50%に低下することが報告されている。リツキシマブの血中濃度と抗腫瘍効果には有意な相関があり、低悪性度非ホジキンリンパ腫患者では血清トラフ定常状態濃度が25 μg/mLを超えると良好な反応が得られることが示された (Berinstein NL et al. Ann Oncol 1998)。TMDDは標的の発現レベルやターンオーバーが種間で異なるため、種特異的であり、翻訳スケーリングを複雑にする主要因である。
免疫原性と抗薬物抗体 (ADA) の影響: mAbはタンパク質であるため、患者の免疫系によって異物と認識され、抗薬物抗体 (ADA、または抗治療抗体 ATA) が産生される可能性がある。ADAの出現頻度は、mAbのヒト化の程度に依存する。完全ヒト型mAb (アダリムマブ、パニツムマブ) では1-10%、ヒト化mAb (トラスツズマブ) では5-20%、キメラmAb (リツキシマブ、インフリキシマブ) では10-30%、マウスmAb (ムロモナブ) では50-80%と、ヒト化の程度が高いほど頻度が減少する傾向にある。ADAには2つのタイプがある。(1) 中和型ADAは、mAbの標的結合部位 (CDR、complementarity determining regions) に結合し、薬効を消失させる。(2) 非中和型ADAは、Fc領域やCDR周辺に結合し、免疫複合体形成を介してPKを加速させる (クリアランス増加) のみである。前臨床からヒトへの予測における課題として、カニクイザルでのADA出現頻度はヒトと相関が悪く、カニクイザルでADA陽性であったmAbがヒトではADA陰性であるケースが多いことが挙げられる。前臨床PK解析では、ADA陽性動物のデータを除外するか、ADAが出現しPKプロファイルに影響を与える前のデータ (例: 投与後4週まで) のみを使用することが標準的なアプローチである (Kropshofer H & Richter WF 2016)。
経験的アロメトリースケーリングとカニクイザル単種推奨: 単純アロメトリースケーリングは、体重スケーリングを用いて前臨床種からヒトのPKを予測する経験的アプローチである。式は Y_human = Y_animal × (BW_human / BW_animal)^b で表され、Yは対象となるPKパラメータ、BWは体重、bはアロメトリー指数である。クリアランス (CL) の指数は0.8-0.9、分布容積 (V) の指数は1が一般的に用いられる。種選択において、マウスやラットはFcRn結合親和性がヒトIgGと大きく異なるため (Ober RJ et al. Int Immunol 2001)、スケーリング誤差が大きい。一方、カニクイザル (cyno) はヒトとFcRn結合親和性が類似しており (cyno FcRn-human IgG1 Kd 約50 nM、human FcRn-human IgG1 Kd 約70 nM、mAbパネル全体でSpearman r=0.92)、最も信頼性の高い単一種予測因子として強く推奨される。単一種カニクイザルからヒトへの予測精度は、ヒトCL予測の73%が2倍誤差以内、94%が3倍誤差以内であった (Wang W et al. Clin Pharmacol Ther 2008、n=24種類のmAbパネルを用いた解析)。線形PKを示すmAbでは良好な予測性能を示すが、非線形PK/TMDDを示すmAbでは、標的の種差 (標的密度/ターンオーバー) がスケーリング精度を低下させるため、別のより機構的なアプローチが必要となる。
TMDDモデル、最小PBPKモデル、定量的システム薬理学 (QSP) モデル: TMDDモデル (Mager DE & Jusko WJ J Pharmacokinet Pharmacodyn 2001で定式化) は、mAb (L) と標的 (R) が結合してmAb-標的複合体 (LR) を形成し、その後に細胞内取り込みと分解が起こるという質量作用動力学の常微分方程式で記述される。このモデルのパラメータには、結合速度定数 (kon)、解離速度定数 (koff)、細胞内取り込み速度定数 (kint)、標的合成速度定数 (ksyn)、標的分解速度定数 (kdeg) が含まれる。幅広い濃度範囲 (標的媒介クリアランスから線形クリアランスへの移行を捉える) の前臨床PKデータと標的ターンオーバーデータがパラメータ同定に必要である。準平衡状態 (quasi-equilibrium) や準定常状態 (quasi-steady-state) 近似を用いることで、簡略化されたバージョンも存在する。最小PBPK (Physiologically Based PK) モデルは、血液および組織コンパートメントと、mAbの主要な分布経路である毛細血管リンパ流を生理学的パラメータで構造化する。Shah DK & Betts AM (mAbs 2013) による「mAbのための最小PBPK」フレームワークが広く使用されている。このモデルは、種特異的なリンパ流や血管反射係数に基づいて、組織/血漿比を予測する。定量的システム薬理学 (QSP) モデルは、薬物、標的、疾患経路をネットワークモデルとして統合する。例えば、抗IL-6R抗体トシリズマブとIL-6シグナル伝達、急性期タンパク質産生、関節リウマチの疾患進行を統合したモデルなどが挙げられる。QSPモデルは、複数のフィードバックループと時間的ダイナミクスを記述できる。これら4つのアプローチにはトレードオフが存在する。アロメトリースケーリングは、データ要件が低く迅速に適用できるが、非線形PKを示すmAbには限界がある。TMDDモデルは標的生物学を統合するが、パラメータの同定可能性に課題がある。PBPKモデルは生理学に基づき、組織分布の予測精度が高いが、必要なパラメータが多い。QSPモデルは、薬物と疾患を統合し、最も複雑な疾患メカニズムの理解に貢献するが、最大のデータと専門知識を要求する (Figure 2)。Phase I-IIのFIH設定には、アロメトリースケーリングとTMDDモデルの併用が実用的であると提示された。Phase IIIの用量最適化や小児への外挿には、PBPKやQSPモデルがより価値のあるツールとなる。
考察/結論
本レビューは、GenentechのTranslational PK Departmentに所属するKamathによる、mAbのPK/PD翻訳フレームワークに関する権威ある解説書として、(1) IgG mAbの生物物理学的およびPK特性、(2) FcRn介在性リサイクリング機構、(3) TMDDとアダリムマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、オマリズマブの5つの典型的なmAb例、(4) ADA免疫原性、(5) 経験的および機構的翻訳アプローチの階層的整理を体系化したものである。
先行研究との違い: Wang W et al. (Clin Pharmacol Ther 2008) はmAbのPK/PD原則を初期に系統的に整理し、Dirks NL & Meibohm B (Clin Pharmacokinet 2010) は母集団PKを用いて25以上のmAbを対比してきた。これらのこれまでのレビューと異なり、本論文は2016年時点で470以上のmAbが臨床開発中という分野の急成長を背景に、前臨床からヒトへの予測という実用的な視点から、アロメトリー、TMDD、PBPK、QSPという4つのモデリング階層を実務指針として体系化した点で新規である。
新規性: 本研究で初めて、カニクイザル単一種をfirst-in-human (FIH) 投与量予測の主要な推奨種として明示し、リツキシマブを時間依存的標的ダウンモジュレーションの典型的な例として詳述した。また、最小PBPKモデルとQSPモデルを将来の予測モデルとして位置づけた点が、実装ガイダンスとして特に価値が高い。
臨床応用: 本レビューの知見は、bench-to-bedsideのプロセスにおいて直接的な臨床的意義を持つ。(1) FIH投与量設定 (カニクイザルのNOAELにアロメトリースケーリングとヒト等価用量安全係数を適用)、(2) Phase IIの用量探索 (TMDDモデルによる標的飽和プロファイルの予測)、(3) 持続投与レジメンの最適化 (FcRn親和性改変による4週間ごとまたは8週間ごとの投与化、例: モタビズマブ-YTEからラブリズマブへのC5阻害剤の8週間ごと投与化)、(4) バイオシミラーのPKブリッジング (革新薬とバイオシミラーのAUCが80-125%の生物学的同等性)、(5) 小児薬物開発 (PBPKモデルによる年齢特異的FcRn発現の予測) などに直接情報を提供する。
残された課題: 今後の検討課題として、以下の点が残されている。(1) SCバイオアベイラビリティの予測 (現状、カニクイザルからヒトへの予測で20-30%の誤差がある)、(2) Fcγ受容体の薬効および生体内分布への寄与の定量化 (ADCC/抗体依存性細胞貪食作用メカニズムのPK/有効性相関)、(3) ADAのプロスペクティブ予測 (in silico免疫原性予測ツールNetMHCII、SAFE-WORLDの活用)、(4) 分子特性 (電荷、疎水性、グリコシル化) とPKの相互依存性の機構解明、(5) 二重特異性抗体、抗体薬物複合体 (ADC)、ナノボディ、Fabフラグメントといった新規モダリティのPK予測、(6) PDパラメータの種間スケーリング (サイトカイン応答がカニクイザルとヒトで異なる可能性)、(7) 疾患状態におけるPK変化 (悪液質や炎症によるプロテオリシス加速)、(8) 薬物-標的-疾患 (DTD) 統合PBPKモデルの開発、(9) 機械学習/AIによるPK予測の組み込み、が挙げられる。本レビュー以降、mAbの開発戦略は、FcRn改変による半減期延長 (JanssenのUltomirisラブリズマブによるC5阻害剤の8週間ごと投与化)、二重特異性抗体 (Janssenのアミバンタマブ抗EGFR/MET、Rocheのファリシマブ抗VEGF/Ang2)、ADCペイロード統合 (トラスツズマブ デルクステカン T-DXd)、QSP駆動型用量最適化 (Pfizerのペムブロリズマブの固定用量200 mg 3週間ごと採用) と、本論文が予測した方向で発展しており、Kamath et al.の後続論文 (Pharm Res 2018での半減期延長に関する研究) やGlassman & Balthasar (Drug Metab Pharmacokinet 2020でのPBPKレビュー) などに引用される主要な参照文献となっている。
方法
本論文はナラティブレビューであり、システマティックレビューではない。著者であるKamath (Genentech Inc.のpreclinical PK部門シニアサイエンティスト) は、PubMed、Google Scholar、FDA/EMAの処方情報、および臨床試験登録データベースを、“mAb”、“pharmacokinetics”、“FcRn”、“TMDD”、“allometric scaling”、“PBPK”、“quantitative systems pharmacology” などのキーワードを用いて網羅的に検索した (検索カットオフは2016年6月)。その結果、100報以上の文献が引用された。
主要な引用文献の内訳は以下の通りである。 (a) FcRnの生物学については、Roopenian & Akilesh (Nat Rev Immunol 2007) が挙げられる。 (b) mAbのPK/PD原則については、Lobo ES et al. (J Pharm Sci 2004)、Wang W et al. (Clin Pharmacol Ther 2008)、Dirks NL et al. (Clin Pharmacokinet 2010) が参照された。 (c) 種特異的なFcRn結合親和性については、Ober RJ et al. (Int Immunol 2001) が言及された。 (d) Fc受容体介在性B細胞枯渇メカニズムについては、Uchida J et al. (J Exp Med 2004) が引用された。 (e) 組織分布における電荷の影響については、Boswell CA et al. (Bioconjug Chem 2010) が参照された。 (f) リツキシマブの血清濃度と反応の相関については、Berinstein NL et al. (Ann Oncol 1998) が挙げられた。 (g) リガンド結合アッセイのバリデーションガイドラインについては、DeSilva B et al. (Pharm Res 2003) が参照された。
本レビューは、以下の6つのセクションに体系化されたクロスリファレンス構造を持つ。 セクション1: mAbのPK特性 (吸収、分布、消失) セクション2: FcRnリサイクリング機構 セクション3: TMDD (標的媒介薬剤動態) セクション4: ADA (抗薬物抗体) 免疫原性 セクション5: 経験的アロメトリースケーリング セクション6: TMDD、PBPK、QSPモデリング 各セクションでは、アダリムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、オマリズマブなどの代表的なmAbが引用例として提示され、それぞれの特性が具体的に解説された。この構成により、mAbの複雑なPK/PD特性とそれらを予測するための翻訳アプローチが、段階的かつ網羅的に議論されている。統計手法としては、アロメトリースケーリングにおけるべき乗則モデルの適用、TMDDモデルにおける質量作用動力学の常微分方程式、そしてQSPモデルにおけるネットワークモデリングが用いられている。検索データベースはPubMedが主であり、他のデータベースも補助的に使用された。