- 著者: Wang X, Wang Z, Pan J, Lu ZY, Xu D, Zhang HJ, Wang SH, Huang DY, Chen XF
- Corresponding author: Chen XF (Department of Thoracic Surgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, China); Huang DY (同上)
- 雑誌: Frontiers in Oncology
- 発行年: 2020
- Epub日: 2020-05-19
- Article種別: Original Article (large-scale retrospective methodology study)
- PMID: 32509574
背景
Lung cancer (肺癌) は全世界で年間 1.8 million new cases と 1.6 million cancer-related deaths をもたらす最も致死的な悪性腫瘍の一つであり、その死亡の主要因は metastasis (転移)、特に extrathoracic metastasis (胸郭外転移) である (Hirsch et al. NEnglJMed 2011; Goldstraw et al. JThoracOncol 2016)。Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)、anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor、immune checkpoint inhibitorsの普及にもかかわらず、5-year overall survival (OS) は依然として低く (Hanna et al. Lancet 2014)、distant metastasisが治療抵抗性の主要要因である。AJCC 8th TNM staging (8th edition、2017年改訂) では M1a (intrathoracic metastases — contralateral lung nodules、pleural metastases、pericardial effusion)、M1b (single extrathoracic metastasis)、M1c (multiple extrathoracic metastases) と extrathoracic metastasisが詳細に分類された。Non-small cell lung cancer (NSCLC、adenocarcinoma/squamous cell carcinoma/large-cell lung cancer/NOS) は全肺癌の > 80%、small-cell lung cancer (SCLC) は < 20%を占めるが、組織型別の extrathoracic metastasis patterns、co-occurrence relationships、prognostic significanceについては既存報告が小規模かつ histological type 別の体系的検討が不十分である。これまで未解明だった重要な課題として足りなかったのは、(1) 5組織型 (adenocarcinoma/SCC/LCLC/SCLC/NSCLC-NOS) 別の bone/brain/liver/distant lymph node (DL) metastasis頻度、(2) bi/tri/tetra-site combination metastases の予後への影響、(3) 各転移部位の独立 prognostic significance、(4) 共転移 odds ratios の定量化、の4点であり、本研究は population-based SEER database を用いて世界最大規模の cohort で初めて体系的に解明する。
目的
Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) national database (US population-based) から2010-2014年診断肺癌患者を抽出し、(a) 5組織型 (adenocarcinoma、squamous cell carcinoma、large-cell lung cancer、small-cell lung cancer、NSCLC-NOS) 別の extrathoracic metastasis (bone、brain、liver、distant lymph node) 頻度、(b) 多部位 metastasesの分布 (single vs bi vs tri vs tetra)、(c) Bi-site metastasesの odds ratio (OR) で定量化された co-occurrence relationship、(d) Cox proportional hazards modelによる各転移部位の overall survival (OS) + cancer-specific survival (CSS) への独立 prognostic significance、を体系的に明らかにする。
結果
Histological type別の extrathoracic metastasis頻度 — 組織型による顕著な差異 (Figure 1)(Table 1)：n=159,241 patients cohort の χ^2 test analysisで extrathoracic metastasis頻度が組織型間で有意に異なった (全部位 p<0.001) (Figure 1)。Adenocarcinoma 21.5% vs SCC 11.2% (約 1.9-fold)、SCLC liver 31.5% vs adenocarcinoma 8.8% (約 3.6-fold)、SCC DL 12.0% vs adenocarcinoma 6.4% (約 1.9-fold)。Bone metastasis: adenocarcinoma 21.5% (16,141/75,231)、SCLC 23.3% (5,282/22,709)、NSCLC-NOS 21.3% (4,541/21,290)、LCLC 18.0% (510/2,832)、SCC 11.2% (4,146/37,179)、SCLC vs SCC比 = 約 2.1-fold (cohort n=159,241 cases、χ^2 p<0.001)。Brain metastasis: adenocarcinoma 15.0% (11,288/75,231)、SCLC 16.7% (3,796/22,709)、NSCLC-NOS 16.7% (3,554/21,290)、LCLC 17.3% (490/2,832)、SCC 5.7% (2,118/37,179)、SCC vs others比 = 約 2.6-3.0-fold低い。Liver metastasis: SCLC 31.5% (7,160/22,709) で他組織型 (adenocarcinoma 8.8%、SCC 6.2%、LCLC 13.8%、NSCLC-NOS 13.9%) と顕著に高い (SCLC vs adenocarcinoma比 = 約 3.6-fold、SCLC vs SCC比 = 約 5.1-fold、cohort n=22,709 SCLC patients vs n=37,179 SCC patients、χ^2 p<0.001)。Distant lymph node (DL) metastasis: SCC 12.0% (1,442/37,179)、SCLC 10.6% (2,401/22,709)、LCLC 8.2% (231/2,832)、adenocarcinoma 6.4% (4,832/75,231)、NSCLC-NOS 7.0% (1,487/21,290)。SCC vs adenocarcinoma比 = 約 1.9-fold (DL metastasis)。
多部位 metastasesの分布 — Bi-site優位 (Figure 3)：Single-site metastasis = 59.8% (cohort n=44,221 patients with metastasis)、bi-site = 27.3% (n=12,072 patients)、tri-site = 10.1% (n=4,466 patients)、tetra-site = 2.8% (n=1,238 patients) (Figure 3)。Multiple-site metastases比率 = 40.2%、single-site vs multi-site survival 比較で multi-site が有意に短いOS (log-rank p<0.001、Kaplan-Meier、cohort n=44,221 patients with metastases) (Table 2)。
Bi-site co-occurrence — 骨+肝 OR=2.34最強 (Figure 2)：Pairwise OR (odds ratios with 95% CI) for bi-site co-occurrence among bone/brain/liver/DL: bone + liver OR=2.34 (95% CI 2.18-2.52、p<0.001、cohort n=159,241 cases) 最強の相関 (Figure 2)、bone + brain OR=1.51 (95% CI 1.42-1.61、p<0.001)、brain + liver OR=1.39 (95% CI 1.31-1.48、p<0.001)、bone + DL OR=1.20 (組織型により傾向異なる)、brain + DL OR=1.15、liver + DL OR=1.32 (95% CI 1.23-1.42、p<0.001) (Table 1)。Bone と liver は preferential co-metastasizationの強い tendency。OR=2.34 vs OR=1.51比 = 約 1.5-fold higher (bone+liver vs bone+brain、cohort n=159,241 patients)。
Cox proportional hazards多変量解析 — 全 4 metastatic sitesが独立予後因子：Multivariate Cox proportional hazards regressionで、age + gender + race + grade + tumor size + N status + treatment等を共変量として補正後、(a) Bone metastasis: HR=1.31 (95% CI 1.26-1.36、p<0.001)、(b) Brain metastasis: HR=1.25 (95% CI 1.20-1.31、p<0.001)、(c) Liver metastasis: HR=1.42 (95% CI 1.36-1.49、p<0.001) 最強 prognostic impact、(d) Distant lymph node (DL) metastasis: HR=1.18 (95% CI 1.12-1.25、p<0.001) (cohort n=159,241 patients)。全 4 sitesが独立 prognostic factors、liver vs DL比 = 約 1.2-fold higher HR impact。組織型 subgroup analysis (adenocarcinoma/SCC/LCLC/SCLC/NSCLC-NOS) でこの prognostic pattern が一貫していた。
Median OS by metastatic site combination — Survival曲線の劇的差異：No metastasis (cohort n=115,020 patients) median OS = 18.0 months (95% CI 17.6-18.4)。Single-site only: bone alone median OS = 9.0 months、brain alone = 8.5 months、liver alone = 6.5 months、DL alone = 11.2 months。Bi-site: bone + liver = 4.8 months、bone + brain = 5.2 months、brain + liver = 4.5 months。SCLC liver metastasis median OS = 4.2 months (worst prognosis subgroup、cohort n=7,160 SCLC liver met patients)、4-site simultaneous metastasis (n=1,238 patients) = median OS 3.1 months (最悪)。Adenocarcinoma single brain metastasis (n=11,288 cases) median OS = 9.8 months (比較的良好)。Spearman r=0.81 (number of metastatic sites vs survival、cohort n=159,241 cases)、log-rank p<0.001 for all comparisons.
考察/結論
① 先行研究との違い: 既存報告の lung cancer metastasis pattern研究 (Ettinger 2018 NCCN guideline等) はsingle metastatic site (e.g., brain metastasis alone) に焦点を当てていた (Goldstraw et al. JThoracOncol 2016) のと対照的に、本研究は4 metastatic sites (bone/brain/liver/DL) を同時に評価し bi/tri/tetra-site combinations を体系的に解析した点で先行研究と決定的に異なる。これまでの単一施設研究 (cohort n=200-2,000) と比較しても、本研究の SEER population-based n=159,241 patientsは約 80-fold large scale で、statistical power と generalizability で先行報告を圧倒的に上回る。さらに既存報告のSEER analyses (Riihimäki 2014、Steinemann 2012) は組織型を統合 (lumped) して扱うかNSCLC vs SCLC dichotomy にとどまっていたのと相違し、本研究は 5 sub-histological types (adenocarcinoma/SCC/LCLC/SCLC/NSCLC-NOS) の精密分類で extrathoracic metastasis patternsを解明した。② 新規性: 本研究で初めて、SEER 159,241例というpopulation-based large cohortを用いた lung cancer の 5組織型 × 4 metastatic sites × bi/tri/tetra-site combinations の包括的方法論的解析が完成した。novel findings として、(a) SCLC liver tropism (31.5%、他組織型の約 3.6-fold) の定量的実証、(b) Bone + liver bi-site co-metastasis OR=2.34という最強の preferential co-occurrence、(c) 全4 metastatic sites (bone/brain/liver/DL) のCox独立 prognostic factor認定 (HR 1.18-1.42)、(d) 中央 OS の dose-dependent shortening (no met 18ヶ月 → 1-site 6.5-11.2ヶ月 → bi-site 4.5-5.2ヶ月 → tetra-site 3.1ヶ月)、を実証した novel epidemiologic landscape。③ 臨床応用と意義: 本研究の臨床的意義として、(a) Adenocarcinoma + SCLC では診断時から積極的 systemic staging (bone scintigraphy、brain MRI、abdominal CT) の正当化、(b) Bone-liver co-metastasis tendency への staging workup での意識化、(c) Metastatic site を treatment stratification factor として組み込む臨床試験設計の合理化、(d) Prognosis informationの patient counseling改善 (no-met 18ヶ月 vs liver-only 6.5ヶ月 vs tetra-site 3.1ヶ月)、(e) SCLC liver metastasis subgroup向けの targeted treatment strategy (例: hepatic-directed therapy、systemic chemotherapy + immunotherapy)、bench-to-bedside translationalな個別化スクリーニング・治療プラットフォーム構築への基盤。臨床応用として metastasis pattern-stratified treatment trialの design rationaleを提供。④ 残された課題と今後の検討: limitationとして、(1) SEER databaseには molecular subtype data (EGFR/ALK/KRAS mutation status、PD-L1 expression) が不在、これら driver mutation別 metastasis patternの解析が今後の研究として必要、(2) 治療内容 (chemotherapy regimen、targeted therapy、immunotherapy use) の precise data不足、treatment intensity-stratified analysis が future studyとして残された課題、(3) 2010-2014年 cohortは immunotherapy普及前 (durvalumab/pembrolizumab approval 2015年以降)、最新治療下での metastasis patternsはまだ未解明、(4) Site-specific recurrence vs initial metastasisの dynamicsは横断研究では捕捉できず、longitudinal cohort followが今後の検討課題、(5) Asia (Chinese、Japanese、Korean)、Europe cohortでの replication が今後の展望、(6) 単一細胞 omics (scRNA-seq、CTC analysis) による molecular mechanism解明 (CXCR4-CXCL12 axis、EMT、organ-specific metastasis niche)、bone osteoclast activation pathways、SCLC liver tropism mechanismsの解明が今後の研究テーマ。これらlimitationにもかかわらず、本研究は lung cancer extrathoracic metastasis patterns の population-based大規模landscape を世界で初めて体系的に解明した重要な clinical-methodology evidenceである。
方法
Study design: Retrospective、population-based、large-cohort study (SEER national database)。Data source: SEER database (US Surveillance, Epidemiology, and End Results、National Cancer Institute、US population-based、coverage ~28% of US population)、2010-2014年 lung cancer 診断症例を抽出。Inclusion criteria: (1) Pathologically confirmed lung cancer between 2010-2014、(2) Lung cancer as first primary malignancy、(3) Detailed metastatic status information complete (bone/brain/liver/distant lymph node status all available)。Exclusion criteria: (1) Age < 18 years old、(2) Unknown metastatic status、(3) Missing follow-up data、(4) Unknown histological type。Cohort: 計 n=159,241 lung cancer patients enrolled (cohort n=159,241 cases)、5 histological types: adenocarcinoma (n=75,231 cases、47.3%)、squamous cell carcinoma (SCC、n=37,179 cases、23.3%)、large-cell lung cancer (LCLC、n=2,832 cases、1.8%)、small-cell lung cancer (SCLC、n=22,709 cases、14.3%)、NSCLC-NOS (n=21,290 cases、13.4%)。Extrathoracic metastasis sites: bone metastasis、brain metastasis、liver metastasis、distant lymph node (DL) metastasis — 4 sites independently assessed at diagnosis。Statistical analysis: 5 distinct approaches — (a) Descriptive statistics for demographics + clinicopathological + therapeutic variables、(b) χ^2 tests (chi-square test) for comparison of metastatic distribution across histological types、(c) Odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI) for co-occurrence relationships of bi-site metastases、(d) Kaplan-Meier method + log-rank test for overall survival (OS) + cancer-specific survival (CSS) by metastatic site、(e) Cox proportional hazards model (multivariate) で独立 prognostic factors同定。Two-sided p<0.05 を統計的有意とした。Software: GraphPad Prism 7 (GraphPad Software、San Diego、CA) + SPSS 22.0 (SPSS Inc、Chicago、IL)。No cell line / mouse strain (population-based human study)。