- 著者: Speicher PJ, Englum BR, Ganapathi AM, Onaitis MW, D’Amico TA, Berry MF
- Corresponding author: Mark F. Berry, MD (Department of Surgery, Duke University, Durham, NC, USA)
- 雑誌: European Journal of Cardio-Thoracic Surgery
- 発行年: 2015
- Epub日: 2014-07-08
- Article種別: Original Article (population-based retrospective cohort, SEER analysis)
- PMID: 25005840
背景
肺癌は米国で年間 160,000 例超の死亡をもたらす最大の癌関連死因 (Siegel et al. CA Cancer J Clin 2013)。Locally advanced NSCLC (T3 status または node-positive) は全肺癌の約 22% を占め、その治療戦略は複雑である (Ramnath et al. Chest 2013 ACCP guideline)。T3 disease は chest wall・proximal airway・mediastinal pleura への局所浸潤を含み、N status により治療推奨が大きく異なる。NCCN 2013 guideline (Ettinger et al. J Natl Compr Canc Netw 2013) では (i) 医学的 inoperable には radiation ± chemotherapy、(ii) T3N0-1 medically operable には surgical resection + adjuvant chemotherapy、(iii) T3 + N2 disease には definitive chemoradiation を推奨。T3N0 disease の 5-year survival は全体で約 40% だが、完全切除後では 50-60% との報告もある一方、incomplete resection や regional lymph node 転移が予後悪化因子として確立されている。RCT による T3N0-2 surgery vs non-surgery の直接比較は実施が困難 (倫理的・実際的) で、optimal management は 未確立 (knowledge gap)。Population-based real-world database を用いた analysis は randomized trial の代替として価値があるが、SEER database を用いた T3N0-2 specific な系統的解析、特に propensity matching を用いた選択バイアス補正後の手術 benefit 検証データが手薄であった。本研究はこの knowledge gap を埋めるべく企画された。
目的
SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) database を用いて T3N0-2 NSCLC 患者における (i) 外科的切除の使用率と factors predicting surgery use、(ii) 手術 vs 非手術 (RT 含む) の survival benefit、(iii) propensity matching による交絡因子補正後の手術 benefit、(iv) 高齢 (>75 歳) や N1/N2 disease 等の subgroup における surgery benefit、(v) extent of resection (lobectomy / sublobar / pneumonectomy) の影響を解析する。
結果
患者属性 (Table 1)：1988-2010 年に T3N0-2 NSCLC 17,490 例から surgery data 不明 112 例 (0.6%) を除外、最終解析 n=17,378。Stage 分布: T3N0 8,597 例 (50%) / T3N1 2,304 例 (13%) / T3N2 6,477 例 (37%)。Surgery 受領 7,120 例 (41%) vs 非手術 10,258 例 (59%)。Surgery group 特徴: 年齢中央値 67 歳 (IQR 58-73) vs 非手術 70 歳 (62-77) で若年 (p<0.001)、男性 61.6% vs 62.8% (p=0.13)、white race 85% vs 81% (p<0.001)、married 62% vs 51% (p<0.001)、N0 65% vs 39% (p<0.001)、RT 受領 47% vs 73% (p<0.001)。Surgery 使用率は 1988 年 50% → 2010 年 38% と有意減少 (p<0.001, Cochran-Armitage)。Surgery non-use 理由 (n=10,258 中): “surgery not recommended/contraindicated” 84% (8,615 例)、surgery refused 2% (167 例)、reason 不明 14% (1,469 例)。Lymph node 採取例で median 8 nodes (IQR 4-13)。
Surgery 使用予測因子 (Table 2, multivariable logistic regression, C-index=0.79): Age per decade OR 0.60 (95%CI 0.58-0.62, p<0.001) で高齢ほど surgery 受領率低下、Male gender OR 0.86 (95%CI 0.80-0.93, p<0.001)、Black race OR 0.57 vs white (95%CI 0.51-0.65, p<0.001) で人種格差、N2 OR 0.17 vs N0 (95%CI 0.16-0.19, p<0.001) で N2 disease は強く手術 deselect、Not married OR 0.61 vs married (95%CI 0.57-0.66, p<0.001) と婚姻状態が予測因子。N1 disease は N0 と比較して逆にやや高頻度 surgery (OR 1.15, p=0.0057)。
全体生存解析 (Fig 2A, Table 3)：5-year OS は surgery 29% (95%CI 28-31%) vs 非手術 6.8% (95%CI 6-7%) という劇的な差。Cox proportional hazards 補正後: Surgery HR 0.43 (95%CI 0.41-0.45, p<0.001) で 57% mortality reduction。その他 OS 改善因子: 若年 (age per decade HR 1.24)、female sex (male HR 1.15)、N0 (N2 HR 1.27)、married (not married HR 1.14)、RT 受領 (HR 0.65)。
Propensity-matched 解析 (Fig 2B)：Surgery vs matched non-operative patients (refusing surgery but received RT) で OR 0.65 (95%CI 0.48-0.89, p=0.0074) と sensitivity analysis 後も手術 OS benefit が維持。これは medical fitness equalize 後の robust な結果で、surgery が active な benefit を提供することを支持。
Surgery subgroup 解析 (Table 4)：Surgery を受けた 7,120 例の subgroup analysis では、Lobectomy reference に対し sublobar resection HR 1.21 (95%CI 1.11-1.32, p<0.001) と pneumonectomy HR 1.09 (1.01-1.18, p=0.022) が長期 OS 悪化と関連。Pneumonectomy は短期死亡率も高く 3-month survival 85.3% (vs lobectomy 91.8%)、6-month 76.6% (vs 84.2%) と early death が顕著。Induction RT (HR 0.79, 95%CI 0.72-0.87, p<0.001) は OS 改善と関連、adjuvant RT (HR 0.96, p=0.25) は benefit なし。N-stage HR: N0 ref, N1 HR 1.34 (95%CI 1.24-1.44), N2 HR 1.53 (1.42-1.65)。
高齢・nodal disease subgroup 解析：>75 歳でも surgery vs non-operative OR 0.49 (95%CI 0.45-0.53, p<0.001) と OS benefit 維持 (Fig 3 KM 曲線)。Nodal status 別に層別化した Cox 解析: N0 OR 0.39 (95%CI 0.36-0.41, p<0.001), N1 OR 0.53 (95%CI 0.48-0.60, p<0.001), N2 OR 0.50 (95%CI 0.47-0.55, p<0.001) と全 N-stage で surgery benefit が一貫して観察された。N2 disease ですら surgery が non-operative より OS 良好という重要な finding。
考察/結論
本 SEER population-based analysis は T3N0-2 NSCLC 17,378 例の large-scale データを用いて surgery の OS benefit (HR 0.43 / propensity matched OR 0.65) が age・nodal status を問わず一貫して観察される ことを示した landmark 研究である。① 先行研究との違い: 従来の単施設 retrospective series (Burkhart et al, Riquet et al) は T3N0 chest wall invasion 完全切除後 5-year OS 38-67% を報告してきたが、これらは highly-selected surgical series で non-surgical comparison がなく、population-based での head-to-head 比較は実施されていなかった。本研究は SEER 17,378 例という unprecedented sample size で surgery vs non-surgery を直接比較し、propensity matching で交絡を補正した点で先行 evidence と異なり、特に >75 歳高齢者と N2 disease ですら surgery benefit が維持されるという観察は、年齢や N status を理由に surgery を拒否してきた旧来の臨床判断と対照的に積極的手術推奨の根拠を提供する。② 新規性: T3N0-2 NSCLC の 本研究で初めて の large-scale (n=17,378) propensity-matched analysis で、これまで報告されていない (i) 1988-2010 年の surgery utilization trend (50% → 38% 減少)、(ii) >75 歳での surgery benefit 維持 (OR 0.49)、(iii) N2 disease での surgery benefit 維持 (OR 0.50)、(iv) extent of resection (sublobar HR 1.21 / pneumonectomy HR 1.09 vs lobectomy) の influence を novel に定量化した。③ 臨床応用: 臨床応用 の観点で本研究は実地外科医に重要な含意を提供する: (i) age >75 歳のみを理由に surgery を deny すべきでない、(ii) N2 disease ですら surgery を選択肢から完全排除すべきでない (multimodality approach の中で surgery 役割を検討)、(iii) pneumonectomy は早期死亡率高く慎重判断、(iv) lobectomy がbest extent of resection、(v) induction RT (chemoradiation) は OS benefit、adjuvant RT は benefit 不明。これらは NCCN/ACCP guideline の T3 NSCLC 治療推奨を補強する 臨床的有用 evidence であり、bench-to-bedside の橋渡しとして実臨床の意思決定に直接影響する。④ 残された課題: limitation として (i) SEER は chemotherapy データを欠くため定量解析が不能、(ii) 選択バイアス: surgery 群は medically fit な選択された患者集団、propensity matching は観察された covariate しか調整できない (unmeasured comorbidity, PS, ECOG, lung function 等は調整不能)、(iii) staging の異質性 (clinical vs pathological)、(iv) RT 線量・技術 (3D conformal vs IMRT) 情報なし、(v) 2010 年以前のデータで現代の neoadjuvant chemoimmunotherapy / SABR 時代の knowledge とは異なる、(vi) cancer-specific mortality 評価なし (all-cause mortality のみ)、が挙げられる。今後の研究 としては (i) 現代の chemoimmunotherapy neoadjuvant + surgery (CheckMate 816 等) との直接比較、(ii) SABR vs sublobar resection の T3 RCT、(iii) propensity-matched study に PS・comorbidity を組み込んだ refined analysis、(iv) cancer-specific mortality endpoint での感度解析、(v) era-stratified analysis (2010 年以後の outcome 改善)、が 今後の検討 課題である。Limitation にもかかわらず、本研究の robust な結果は T3N0-2 NSCLC 治療における surgery role の reappraisal を促す重要 evidence として位置付けられる。
方法
本研究は Duke University Institutional Review Board 承認の SEER database secondary analysis (single-arm registry-based retrospective cohort study)。組入: 1988-2010 年に 18 歳以上で NSCLC と診断された患者を ICD-O-3 location code C34.0-C34.9 および SEER histology code 8014-8576 で identify、TNM stage を 2004 年以降は直接抽出、2003 年以前は AJCC 6th edition で manually recoded。T3N0-2 tumor のみを解析対象とした。TNM 病期は surgery non-recipient では clinical staging、surgery primary では pathological staging を SEER から取得。Surgery 定義: lobectomy / sublobar resection / pneumonectomy のいずれかの therapeutic intent 介入。非手術: diagnostic biopsy only または無侵襲。SEER は chemotherapy 情報を含まないため化学療法は解析対象外、RT (radiation therapy) のみ集計可能。10 年超 follow-up は right-censored。統計手法: Cochran-Armitage trend test (時系列傾向)、Pearson chi-square (categorical)、Student t-test / one-way ANOVA (continuous)、multivariable logistic regression (surgery use predictor estimation: covariate = age [18-40, 41-64, 65-74, 75+ 歳], race, sex, marital status, N-stage)、Kaplan-Meier method (unadjusted survival)、multivariable Cox proportional hazards model (overall survival: covariate = surgical intervention, age, race, sex, N-stage, RT, marital status)、propensity score matching (2:1 nearest neighbour algorithm; surgery vs non-surgery 但し surgery を refuse して RT を受けた群に限定して感度解析、これは medical fitness を equalize する戦略)。Missing data: complete case analysis。Two-sided p ≤ 0.05 を有意。R version 3.0.1 (Vienna, Austria) 使用。SEER は population-based registry で米国人口の 1/4 をカバー、18 cancer registry を集積 (http://seer.cancer.gov)。