- 著者: Spigel DR, Hainsworth JD, Shipley DL, Ervin TJ, Kohler PC, Lubiner ET, Peyton JD, Waterhouse DM, Burris HA 3rd, Greco FA
- Corresponding author: David R. Spigel, MD (Sarah Cannon Research Institute, Nashville, Tennessee, USA)
- 雑誌: Journal of Thoracic Oncology
- 発行年: 2012
- Epub日: 2012-01
- Article種別: Original Article (Phase 2 randomized open-label multicenter trial)
- PMID: 21900836
背景
NSCLC患者の約50%は診断時に70歳以上だが、これまでの研究では高齢患者は臨床試験で系統的に過小評価されている (Hutchins 1999、Bouchardy 2007)。共病・併用薬・PS低下・医師の毒性懸念が試験参加を妨げ、結果として新規治療の高齢者集団でのデータが不足している。
これまでの研究で、Pemetrexedは非扁平上皮NSCLCにおいてプラチナ製剤との併用で有効性を示した先行研究 (Hanna 2004、Hanna et al. JClinOncol 2004、Scagliotti 2008) があり、maintenance療法 (Ciuleanu et al. Lancet 2009) と2L治療でも有効性が確立された。Pemetrexed+gemcitabineのbiweekly併用はPhase 2でORR約20%・忍容性良好と報告されていた。
Bevacizumab (抗VEGF抗体) は1L NSCLCにおいてcarboplatin+paclitaxelとの併用で生存改善を示した (ECOG 4599、Sandler et al. NEnglJMed 2006、n=875、26%が≥70歳)。しかしECOG 4599の事後解析 (Ramalingam 2008) では、これまでの研究の高齢サブグループでbevacizumab上乗せが生存利益を示さず、むしろ有害事象 (出血・血栓) が増加する可能性が示唆され、高齢者でのbevacizumab併用の臨床的位置付けは未解明のままであった。
これまでの研究 (earlier work) では、何が足りなかったかは「高齢者NSCLC集団におけるpemetrexed基盤bevacizumab併用レジメンの前向き検証データの完全な欠如」と「非プラチナレジメン (pemetrexed+gemcitabine+bevacizumab) と プラチナ含有レジメン (pemetrexed+carboplatin+bevacizumab) を直接比較する試験デザインの不在」であった。本Phase 2試験はSarah Cannon Research Institute主導で、これらのギャップを埋めるべく実施された。
目的
≥70歳の未治療進行非扁平上皮NSCLC患者を対象に、(1) 主要評価項目として2つのpemetrexed基盤bevacizumab併用レジメン (Arm A: pemetrexed+gemcitabine+bevacizumab、Arm B: pemetrexed+carboplatin+bevacizumab) の time to progression (TTP) を独立評価、(2) 副次評価項目としてobjective response rate (ORR; RECIST v1.0)・overall survival (OS)・安全性 (CTCAE v3.0) を比較する。
結果
患者背景と曝露 (Table 1)：n=110ランダム化 (各群55例)、両群バランス良好。median年齢76歳 (Arm A) vs 77歳 (Arm B、range 70-89)、Stage IV 91% vs 86%、adenocarcinoma 78% vs 80%、ECOG PS 0が45% vs 38%、男性53% vs 47%、白人96% vs 95%。Median治療サイクル数 Arm A 2.5サイクル (range 0.5-11ヶ月) vs Arm B 6サイクル (range 0.75-9ヶ月) と Arm Bが2.4倍長期治療継続。Bevacizumab maintenance到達率: Arm A 5% (3/55) vs Arm B 49% (27/55)、Arm Aは毒性・早期PDで維持療法に到達した患者が極めて少ない。化学療法用量減量: Arm A 33% (18/55) vs Arm B 42% (23/55)、bevacizumab中断: Arm A 51% (28/55) vs Arm B 9% (5/55)。G-CSF投与: Arm A 18% vs Arm B 38%、赤血球輸血: 約20% (両群)。
主要評価項目—TTPで Arm B が2.2倍延長 (Fig 1、Table 2)：mTTPはArm A 4.7ヶ月 (95% CI 3.8-5.8) vs Arm B 10.2ヶ月 (95% CI 6.3-12.7)、約2.2倍の延長を Arm B (carboplatin含有) で達成。歴史的高齢者NSCLC TTP 6-8ヶ月と比較するとArm Aは下回り、Arm Bは大幅に上回る。事前設定の40% TTP延長閾値を Arm Bは超え、Arm Aは未達。
OS—Arm Bで mOS 14.8ヶ月の倍以上延長 (Fig 2)：mOSは Arm A 7.5ヶ月 (95% CI 5.6-11.3) vs Arm B 14.8ヶ月 (95% CI 10.25-upper limit not reached)、約2倍の延長。1年OS率は Arm A 33% vs Arm B 59% と Arm Bで26ポイント絶対差。Median follow-up Arm A 11.4ヶ月で生存36%、Arm B 13.8ヶ月で生存58%。
ORR—両群同等の35% (Table 2)：Arm A ORR 35% (19/55、95% CI 23-49%、CR 1例 [2%]・PR 18例 [33%])、Arm B ORR 35% (19/55、95% CI 23-49%、PR 19例 [35%]・CR 0例)。SD率 Arm A 33% (18例) vs Arm B 45% (25例)、PD率 Arm A 13% (7例) vs Arm B 11% (6例)、評価不能 Arm A 20% (11例) vs Arm B 9% (5例、Arm A評価不能率が高い: 主因は毒性 [皮疹・cytopenia・下痢・疲労、各1例]・医師判断 [5例]・感染症 [1例]・患者意思 [1例])。
安全性—Arm Aで非血液毒性が高頻度 (Table 3、Table 4)：Grade 3-4 治療関連毒性比較で、Arm Aで顕著に高率: 疲労36% vs 18%・感染25% vs 7%・貧血22% vs 7%・好中球減少51% vs 45% (Arm Aやや高)・白血球減少40% vs 27%・発熱性好中球減少7% (Arm Aのみ4例)。Arm Bで顕著に高率: 血小板減少31% vs 11%・血栓塞栓症7% vs 7% (同等)。毒性による治療中止: Arm A 23% (13例) vs Arm B 9% (5例)、Arm Aの方が中断率2.5倍。治療関連死: Arm A 3例 (敗血症1例・血小板減少1例・心筋梗塞1例) vs Arm B 2例 (敗血症1例・肺出血1例)。Bevacizumab関連高血圧Grade 3-4は Arm A 5% vs Arm B 15%、蛋白尿Grade 3はArm B 5%。
輸血支持療法と入院 (Fig 3)：赤血球輸血は Arm A 22% (12例、median 2回) vs Arm B 20% (11例、median 2回) と同等。granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) 投与は Arm A 18% vs Arm B 38% と Arm Bで多用 (carboplatin q3週のmyelosuppression対策)、erythropoietin (EPO) は Arm A 38% vs Arm B 36% と同等。入院 (毒性関連) は Arm A 42例 vs Arm B 25例 と Arm Aで1.7倍多く、infection・cytopenia・thromboembolism管理のための入院が中心。Bevacizumab中断率は Arm A 51% vs Arm B 9% と圧倒的に Arm Aで多く、毒性回復や治療間隔調整の困難を反映。GCSF support下でも Arm A は早期中断のため、bevacizumab maintenance phase (median 5サイクル、range 1.4-15.4ヶ月) に到達できた患者が3例のみ (5%) と少数だった。
考察/結論
本Phase 2試験は、≥70歳の進行非扁平上皮NSCLC患者 (n=110) において、pemetrexed+carboplatin+bevacizumab (Arm B) がpemetrexed+gemcitabine+bevacizumab (Arm A) と比較してmTTP 10.2 vs 4.7ヶ月 (2.2倍)・mOS 14.8 vs 7.5ヶ月 (2.0倍)・1年OS 59% vs 33% (26ポイント差) という顕著な臨床的優越性を示した。Arm B (carboplatin含有レジメン) はORRは同等 (35%) ながら、奏効持続性 (SD率45% vs 33%)・治療継続性 (median 6サイクル vs 2.5サイクル)・bevacizumab maintenance到達率 (49% vs 5%) の全てで Arm Aを上回り、高齢者集団で許容可能な毒性プロファイルを保ちながら有効性を発揮することを示した。
これまでの研究との違いとして、ECOG 4599 (Sandler 2006) の先行研究では非選択集団でcarboplatin+paclitaxel+bevacizumabのmOSが12.3ヶ月、bevacizumabサブ解析で高齢者では生存利益なし・毒性増加と報告された (これとは異なる結果)。本試験のArm B mOS 14.8ヶ月は、高齢者でもpemetrexed基盤レジメン (paclitaxel→pemetrexed置換) を用いれば bevacizumab併用が臨床的に有効であることを示し、ECOG 4599の高齢者cohort解析結果と対照的なポジティブデータとなった。Patel 2009のpemetrexed+carboplatin+bevacizumab Phase 2 (非高齢者中心) と同等のmTTP・mOSを高齢者でも達成した点も重要である。Gronberg 2009の先行研究 (Norwegian Lung Cancer Study Group) はpemetrexed+carboplatin vs gemcitabine+carboplatinの1L Phase 3で同等のmOS (7.3 vs 7.0ヶ月) を示していたが、bevacizumab併用での非プラチナレジメンとの直接比較は本試験が初である。
新規な貢献として本研究で初めて (1) ≥70歳高齢者で2つのpemetrexed+bevacizumab併用レジメンを直接比較するRCTデータを提供、(2) pemetrexed+gemcitabine+bevacizumab biweeklyレジメンが高齢者には不適 (高い感染・疲労・治療中断率) であることを実証、(3) pemetrexed+carboplatin+bevacizumab q3週レジメンが高齢者で有効かつ忍容可能であることを示した、点が挙げられる。
臨床応用として、(1) ≥70歳の非扁平上皮NSCLC 1L治療にpemetrexed+carboplatin+bevacizumab+pemetrexed/bevacizumab maintenance がGCSF support下で合理的選択肢、(2) pemetrexed+gemcitabine biweekly併用は高齢者には推奨されない (累積毒性が高い)、(3) ECOG 4599型のcarboplatin+paclitaxel+bevacizumabより pemetrexed置換版が高齢者に好ましい可能性、(4) bevacizumab dose 15 mg/kg q3週は高齢者でも許容、というbench-to-bedsideの臨床的意義が示された。
残された課題とlimitationとして、(1) Phase 2のhead-to-head比較目的でない並行コホートデザインのため統計学的に2群差を主張できない、(2) n=110の少数例で再現性確認にPhase 3が必要 (CALGB 70806等が後継)、(3) median 76歳でも非常に高齢の80歳以上subgroupでの忍容性データ不足、(4) ECOG PS 2症例の検証なし、(5) brain metastases合併例の除外による外挿可能性、(6) BMI・併存疾患を考慮したprecision frailty assessment未実施、(7) bevacizumab中止症例の管理方針、(8) 現在の標準である ICI+chemotherapy combo (IMpower150・KEYNOTE-189等) との比較が今後の課題、が指摘される。今後の研究としては、高齢者特化のICI+chemo+bevacizumab併用Phase 3、frailty index+geriatric assessmentを組み込んだ治療層別化、bevacizumab重要性の単剤vs併用検証が必要である (Sandler et al. NEnglJMed 2006、Hanna et al. JClinOncol 2004)。
方法
試験デザイン: ランダム化open-label多施設Phase 2試験 (NCT記載なし、Sarah Cannon Research Institute Oncology Research Consortium [community-based clinical trial organization])。2007年3月-2009年12月に登録、各施設IRB承認後実施。本試験は2コホートを並行評価する設計でhead-to-head比較目的ではないと明記。
対象: 適格基準: 年齢≥70歳、組織学的に確認された非扁平上皮NSCLC、unresectable Stage IIIB/IV、RECIST v1.0で測定可能病変、未治療 (erlotinib・gefitinib含む)、ECOG PS 0-1、適切な臓器機能 (絶対好中球数 ≥1500/μL、血小板 ≥100,000/μL、ヘモグロビン ≥8 g/dL、血清クレアチニン ≤1.5 mg/dLまたはクレアチニンクリアランス ≥50 mL/min、尿蛋白/クレアチニン比 <1.0、ビリルビン <1.5×ULN)。除外: 登録前4週以内の喀血、未治療CNS転移 (放射線・手術後で進行なしなら可)、6ヶ月以内の不安定狭心症・心筋梗塞・脳卒中、未制御高血圧 (収縮期 >150 mmHgまたは拡張期 >100 mmHg)、治療的抗凝固療法 (予防的は可)。
ランダム化と治療: 1:1ランダム化、Arm A (n=55): pemetrexed 500 mg/m² IV + gemcitabine 1500 mg/m² IV + bevacizumab 10 mg/kg IV、day 1 + day 15 of q28日サイクル。Arm B (n=55): pemetrexed 500 mg/m² IV + carboplatin AUC 5 IV + bevacizumab 15 mg/kg IV、day 1 of q21日サイクル。最大6サイクル、安定/奏効例はbevacizumab単独維持療法を進行まで継続。葉酸 350-1000 μg/日経口 + ビタミンB12 (cobalamin、1000 μg筋注 q9週) supplementation、デキサメタゾン premedication、leucovorin rescue可。
評価: CT再評価はArm A q2サイクル (8週)、Arm B q3サイクル (9週)。主要=TTP (治療開始日から疾患進行日まで、毒性中止例はtreatment failureとして処理)。副次=ORR・OS・安全性。
統計: 検出力解析: 高齢者NSCLC mTTPは歴史的に6-8ヶ月、bevacizumab添加で40%延長を仮説。各群55例 (計110例) で40% TTP延長 (両側α=0.05、検出力90%) を検出可能設計。OSはKaplan-Meier法で推定。