- 著者: Seiji Niho, Hideo Kunitoh, Hiroshi Nokihara, Takeshi Horai, Yukito Ichinose, Toyoaki Hida, Nobuyuki Yamamoto, Masaaki Kawahara, Tetsu Shinkai, Kazuhiko Nakagawa, Kaoru Matsui, Shunichi Negoro, Akira Yokoyama, Shinzoh Kudoh, Katsuyuki Kiura, Kiyoshi Mori, Hiroaki Okamoto, Hiroshi Sakai, Koji Takeda, Soichiro Yokota, Nagahiro Saijo, Masahiro Fukuoka
- Corresponding author: Seiji Niho (National Cancer Center Hospital East, Chiba, Japan)
- 雑誌: Lung Cancer
- 発行年: 2012
- Epub日: 2012-03-30
- Article種別: Original Article
- PMID: 22445656
背景
進行非扁平非小細胞肺癌（NSCLC）に対する血管新生阻害剤ベバシズマブ（抗VEGF抗体）とカルボプラチン・パクリタキセル（CP）併用療法は、主に欧米人集団を対象とした臨床試験でその有効性が示されてきた。特に、米国で実施された第III相E4599試験 (Sandler et al. 2006) では、CP単独群と比較してベバシズマブ併用CP（CPB）群で全生存期間（OS）が有意に改善され（中央値12.3ヶ月 vs 10.3ヶ月、ハザード比 [HR] 0.79、p=0.003）、この結果を受けて2008年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認された。また、欧州人患者を対象としたAVAiL試験 (Reck et al. 2009) でも、シスプラチン・ゲムシタビン併用療法にベバシズマブを追加することで無増悪生存期間（PFS）が有意に改善されることが報告されている。これらの試験は、ベバシズマブが進行非扁平NSCLCの一次治療において重要な選択肢であることを確立した。
しかし、日本人患者におけるベバシズマブ併用療法の有効性および安全性に関するデータは限定的であった。日本人と欧米人ではNSCLCの疫学的・生物学的特性に違いがあることが知られている。例えば、日本人NSCLC患者では上皮成長因子受容体（EGFR）変異の頻度が高く（40%以上）、腺癌の割合も高い傾向にある (Mitsudomi et al. 2010; Maemondo et al. 2010)。また、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）に対する反応性もアジア人患者で高いことが報告されている (Shepherd et al. 2005; Thatcher et al. 2005)。さらに、CP療法における日本人患者のOSおよびPFSが欧米人患者よりも長い可能性も示唆されており (Gandara et al. 2009)、薬剤の薬物動態や薬力学に民族差が存在する可能性が指摘されている。
ベバシズマブの安全性プロファイルに関しても、特に扁平上皮癌、中枢気道近接病変、喀血既往、脳転移、抗凝固療法併用例では、肺出血、喀血、消化管穿孔、血栓塞栓症などの重篤な有害事象のリスクが懸念されていた (Sandler et al. 2009)。これらの背景から、日本人患者集団におけるベバシズマブ併用療法の有効性と安全性を独自に検証する必要性が認識されていた。これまでの欧米人データのみでは、日本人患者への直接的な外挿には限界があり、民族特異的な有効性・安全性の評価が不足していたことが、本研究の主要なギャップであった。日本人患者におけるベバシズマブ併用療法の有効性と安全性に関するデータは未解明な点が多かった。
本JO19907試験は、日本人未治療進行非扁平NSCLC患者を対象とした、ベバシズマブ併用CP療法の有効性と安全性を評価する初のランダム化第II相試験として計画された。この試験は、日本におけるベバシズマブの非扁平NSCLC一次治療としての承認取得の根拠データとなることを目的として実施されたものであり、日本人患者におけるベバシズマブの臨床的意義を確立する上で重要な役割を担うものであった。
目的
本研究の主要な目的は、日本人未治療進行非扁平非小細胞肺癌（NSCLC）患者において、カルボプラチン・パクリタキセル（CP）単独療法と比較して、ベバシズマブ併用CP（CPB）療法が無増悪生存期間（PFS）を延長する効果と、その安全性を評価することである。PFSは主要評価項目として設定された。副次評価項目としては、客観的奏効率（ORR）、全生存期間（OS）、奏効までの期間、奏効期間、病勢コントロール率（DCR）、薬物動態（PK）、および安全性プロファイルが挙げられた。特に、欧米人集団で確立されたベバシズマブの有効性が日本人集団においても同様に認められるか、また、懸念される出血性有害事象を含むベバシズマブ関連の有害事象の発生頻度と重症度が日本人患者で許容可能であるかを検証することも重要な目的であった。本試験は、日本人患者におけるベバシズマブの一次治療としての臨床的有用性を確立し、国内での承認取得の根拠となるデータを提供することを目指した。
結果
患者背景と治療状況: 2007年4月から2008年3月にかけて患者が登録された。ステップ1では計画通り6例が登録され、事前に定義された毒性は報告されなかった。ステップ2には合計180例の患者が登録され、CPB群に121例、CP単独群に59例が割り付けられた (Fig. 1)。安全性および有効性解析からは3例が除外され、さらに2例が有効性解析から除外された。両群間でベースラインの患者特性はバランスが取れていた (Table 1)。年齢中央値はCP群で60歳（範囲38-73歳）、CPB群で61歳（範囲34-74歳）であった。ECOG PS 0の患者はCP群で49%、CPB群で51%であった。腫瘍組織型は両群ともに腺癌が90%以上を占めた。化学療法サイクル数の中央値は、CPB群で6サイクル、CP群で4.5サイクルであった。CPB群の患者のうち72例（60.5%）が、3～6サイクルの初期CPB治療後にベバシズマブ単独療法を継続し、その中央値は6サイクル（範囲1～25サイクル）であった。
主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）の改善: ベバシズマブ併用CP（CPB）群とCP単独群のPFSのハザード比（HR）は0.61（95% CI 0.42-0.89、層別ログランク検定 p=0.0090）であり、主要評価項目を達成した (Fig. 2)。PFS中央値はCPB群で6.9ヶ月（95% CI 6.1-8.3ヶ月）、CP単独群で5.9ヶ月（95% CI 4.2-6.5ヶ月）であった。サブグループ解析では、ほとんどの患者サブグループでベバシズマブ併用によるPFSの改善が認められた (Fig. 3)。例えば、男性患者ではHR 0.63、女性患者ではHR 0.56、喫煙歴のある患者ではHR 0.63、喫煙歴のない患者ではHR 0.56であった。65歳未満の患者ではHR 0.57、65歳以上の患者ではHR 0.67であった。ECOG PS 0の患者ではHR 0.51、PS 1の患者ではHR 0.76と、PS 0の患者でより大きな効果が示唆された。
客観的奏効率（ORR）および病勢コントロール率（DCR）の有意な向上: 客観的奏効率（ORR）は、CPB群で60.7%（95% CI 51.2-69.6%、CR 1例、PR 70例）に対し、CP単独群で31.0%（95% CI 19.5-44.5%、CR 0例、PR 18例）と、CPB群で有意に高かった（p=0.0013） (Table 2)。病勢コントロール率（DCR）もCPB群で94.0%（95% CI 88.1-97.6%）に対し、CP単独群で70.7%（95% CI 57.3-81.9%）と有意に高かった（p=0.0002） (Table 2)。奏効までの期間中央値はCPB群で1.4ヶ月（95% CI 1.4-1.5ヶ月）とCP単独群の2.7ヶ月（95% CI 1.4-2.8ヶ月）よりも短かったが、統計的有意差はなかった（HR 1.45、95% CI 0.85-2.48、p=0.1496）。奏効期間中央値はCPB群で6.9ヶ月（95% CI 4.8-7.7ヶ月）とCP単独群の5.6ヶ月（95% CI 5.1-8.3ヶ月）よりも長かったが、統計的有意差はなかった（HR 0.80、95% CI 0.43-1.48、p=0.4727）。
全生存期間（OS）に有意差なし: OSのハザード比はCPB群とCP単独群で0.99（95% CI 0.65-1.50、p=0.9526）であり、両群間に有意な差は認められなかった (Fig. 2)。OS中央値はCPB群で22.8ヶ月（95% CI 18.1-28.2ヶ月）、CP単独群で23.4ヶ月（95% CI 17.4-28.5ヶ月）であった。両治療群のほとんどの患者（CPB群82%、CP単独群86%）がプロトコル後の治療を受けた。3次治療を受けた患者の割合はCP単独群で高く（CPB群48%、CP単独群57%）、EGFR-TKIおよびドセタキセルが2次および3次治療の主要な薬剤として40%以上の患者に投与された（EGFR-TKI：CPB群41%、CP単独群47%、ドセタキセル：CPB群42%、CP単独群40%） (Table 3)。
安全性プロファイルと有害事象: グレード3-4の有害事象の発生率はCPB群で85%、CP単独群で76%であった。血液毒性では、グレード3-4の好中球減少症がCPB群で82% vs CP単独群で67%、発熱性好中球減少症が10% vs 7%、血小板減少症が15% vs 8%、貧血が15% vs 15%であった。ベバシズマブ関連のグレード3-4の有害事象として、高血圧がCPB群で18% vs CP単独群で0%、蛋白尿が3% vs 0%、出血が2% vs 0%（喀血1例、歯肉出血1例）、静脈血栓塞栓症（VTE）が5% vs 3%であった。消化管穿孔および創傷治癒異常は両群ともに0%であった。治療関連死はCPB群で3例（2.5%、肺炎、敗血症、消化管穿孔疑い各1例）、CP単独群で1例（1.7%、間質性肺疾患1例）であった。グレード1-2の喀血はCPB群で22%の患者に報告されたが、CP単独群では5%であった。グレード3または4の喀血イベントはなかったが、CPB群の1例でグレード5の喀血イベントが報告された。この患者は2サイクル目の12日目にグレード5の喀血を発現した。CPB群では、有害事象による化学療法の中止がCP単独群よりもわずかに多く発生した（33% vs 26%）。ベバシズマブの中止は26%の患者で有害事象（主に蛋白尿、好中球減少症、喀血）が原因であった (Table 4)。
薬物動態解析: ベバシズマブの薬物動態パラメータはCPB群の51例で解析された。ベバシズマブの平均クリアランス（CL）は2.92 ± 0.56 mL/day/kg、平均半減期（t½）は11.3 ± 2.1日、平均分布容積（Vd）は46.51 ± 6.79 mL/kg、平均AUCinfは5,314 ± 1013 µg day/mL、平均滞留時間（MRT）は16.3 ± 3.0日であった。JO19907におけるベバシズマブの薬物動態プロファイルは、米国の第II相試験 (Johnson et al. 2004) で報告されたものと類似していた。
考察/結論
JO19907試験は、日本人未治療進行非扁平非小細胞肺癌（NSCLC）患者において、ベバシズマブ併用カルボプラチン・パクリタキセル（CPB）療法がCP単独療法と比較して無増悪生存期間（PFS）を有意に延長すること（HR 0.61、95% CI 0.42-0.89、p=0.0090）を示し、主要評価項目を達成した重要な第II相試験である。客観的奏効率（ORR）もCPB群で60.7%とCP単独群の31.0%と比較して有意に高かった（p=0.0013）。このPFS延長効果のハザード比は、主に欧米人集団を対象とした第III相E4599試験 (Sandler et al. 2006) で報告されたHR 0.66と同等かそれ以上の効果量であり、日本人患者においてもベバシズマブの有効性が確認された。この結果は、ベバシズマブが日本人非扁平NSCLC患者の一次治療選択肢として考慮されるべきであることを強く示唆する。
先行研究との違い: 本研究のOS中央値はCPB群で22.8ヶ月、CP単独群で23.4ヶ月と、両群間で統計的に有意な差は認められなかった（HR 0.99、p=0.9526）。これはE4599試験で観察されたOS中央値（10-12ヶ月）を大きく上回るものであり、これまでの欧米人データとは対照的である。このOSの差がないという結果は、本試験がOSを主要評価項目とする検出力を持たなかったこと、および、日本人患者におけるプロトコル後の治療（特にEGFR-TKIやドセタキセルなど）の有効性が高かったことに起因すると考えられる。日本人NSCLC患者はEGFR変異の頻度が高く、後続治療としてEGFR-TKIが広く使用されたことが、両群のOSを延長させ、群間差を不明瞭にした可能性がある。
新規性: 本研究で初めて、日本人非扁平NSCLC患者におけるベバシズマブ併用療法の薬物動態プロファイルが、欧米人患者で報告されたものと類似していることが示された。これは、ベバシズマブの体内動態に民族差が小さいことを示唆する新規の知見である。また、安全性プロファイルに関しても、E4599試験と比較して高血圧の発生頻度は高かったものの（CPB群でグレード3以上18% vs E4599の8%）、重篤な出血性イベントは低頻度であり、扁平上皮癌、中枢気道近接病変、喀血既往、空洞形成腫瘍などのリスク因子を除外した患者選択が、日本人患者におけるベバシズマブの安全な使用に寄与することが本研究で初めて示された。
臨床応用: 本試験の結果を受けて、ベバシズマブは2009年に日本で進行非扁平NSCLCの一次治療として承認された。CPBレジメンは、現在でもペメトレキセドベースの化学療法、ペメトレキセド・ベバシズマブ併用療法（AVAPERL）、および免疫チェックポイント阻害剤（ICI）併用化学療法（例：KEYNOTE-189におけるペムブロリズマブ・ペメトレキセド・プラチナ併用療法）など、多くの治療選択肢が存在する中で、重要な標準的治療の一つとして位置づけられている。特に、IMpower150試験でアテゾリズマブ・ベバシズマブ・CP併用療法が、EGFR-TKI既治療例や肝転移例において優れた効果を示したことから、ベバシズマブは日本人NSCLC治療における臨床的有用性を継続して発揮している。
残された課題: 本研究にはいくつかの限界が残されている。第一に、本試験は第II相試験であり、OSを主要評価項目とする検出力はなかった。第二に、2:1のランダム化比率によりCP単独群の患者数が少なく、統計的検出力に影響を与えた可能性がある。第三に、EGFR変異ステータスの検索が全ての患者で実施されたわけではなく、後続治療におけるEGFR-TKIの使用がOSに与える影響を詳細に評価することが困難であった。第四に、オープンラベルデザインであったため、評価バイアスの可能性が完全に排除されたわけではないが、主要評価項目であるPFSの評価は独立評価委員会によって盲検下で実施された。今後の検討課題として、ベバシズマブとICI、化学療法の最適な組み合わせ（例：IMpower150類似レジメン）や、ベバシズマブとEGFR-TKIの併用療法、さらには抗血管新生薬とICIの最適な統合戦略が、日本人NSCLC患者において重要な研究方向性となる。
方法
本JO19907試験は、日本国内19施設で実施された多施設共同、ランダム化、オープンラベル、第II相試験である（JAPIC登録番号: CTI-060338）。プロトコルは全ての参加施設の治験審査委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言およびGCPガイドラインに従って実施された。全ての患者は、研究特異的な手技が実施される前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。
患者選択基準: 対象患者は20歳以上74歳以下で、組織学的または細胞学的に確定診断されたStage IIIB（胸水、心嚢水、胸膜播種を伴うもの）、IV期、または術後再発の非扁平非小細胞肺癌患者であった。ECOGパフォーマンスステータス（PS）は0または1、RECIST v1.0で定義される測定可能病変を有し、余命が3ヶ月以上、かつ十分な骨髄、肝臓、腎臓機能を有することが求められた。
主な除外基準: 既往のNSCLCに対する化学療法、中枢神経系転移または脊髄圧迫、主要血管に浸潤する腫瘍または空洞形成を伴う腫瘍、喀血（1回あたり2.5 mL以上）の既往、凝固障害または治療的抗凝固療法、未コントロールの高血圧、症候性肺疾患の既往などが含まれた。
試験デザイン: 本試験は2段階で実施された。ステップ1では、日本人患者におけるベバシズマブ併用CP（CPB）療法の忍容性を評価するために、少数の患者にCPB療法が投与された。カルボプラチンはAUC 6 mg/(mL min)で、パクリタキセルは200 mg/m²で、ベバシズマブは15 mg/kgで、21日サイクルごとに静脈内投与された。有害事象はNCI-CTCAE v3.0に基づいて評価された。ステップ1で、最初の治療サイクル中にグレード4の血液毒性またはグレード3以上の非血液毒性が2名以下の患者にしか発現しなかった場合、ステップ2への移行が許可された。
ステップ2では、適格患者は2:1の比率でCPB群またはCP単独群にランダムに割り付けられた。ベバシズマブのプラセボは使用されなかった。ランダム化は中央で実施され、疾患病期（IIIB、IV、または再発）、ECOG PS、および性別によって層別化された。全ての治療はステップ1で記述されたレジメンに従い、21日サイクルごとに1日目に投与された。化学療法は疾患進行または許容できない毒性が認められるまで、最大6サイクル繰り返された。疾患進行がない場合、ベバシズマブ投与患者で少なくとも3サイクルの化学療法を完了した患者は、疾患進行または許容できない毒性が認められるまでベバシズマブ単独療法を継続することができた。
評価項目: 主要評価項目はPFSであり、独立評価委員会によって盲検下で評価された。副次評価項目にはOS、ORR、奏効までの期間、奏効期間、DCR（完全奏効、部分奏効、安定病変の合計）、薬物動態、および安全性が含まれた。腫瘍病変の評価は、ベースライン評価後、最初の18週間は6週間ごと、その後は疾患進行が認められるまで9週間ごとに行われた。奏効はRECIST v1.0を用いてCT、MRI、またはX線によって評価された。有害事象は試験期間中モニタリングされ、NCI-CTCAE v3.0を用いてグレード分類された。
統計解析: PFSは、ランダム化から最初に文書化された疾患進行または死亡までの期間として定義された。有効性解析は、ベースライン評価後に少なくとも1回腫瘍評価を受けた適格患者を対象に実施された。安全性解析は、治験薬を少なくとも1回投与された全ての患者を対象に実施された。E4599試験 (Sandler et al. 2006) で報告されたPFSのベネフィット（HR 0.66、p<0.001）に基づき、ベバシズマブの追加により疾患進行のリスクが35%減少すると推定された。この仮定に基づき、PFSのHR点推定値が0.8以下であれば、E4599試験で観察された治療差と同様であると判断された。本試験は、E4599試験で見られたPFSへの効果を検出するために86.8%の条件付き検出力を持つように設計された。PFS解析は130イベント発生後に計画されたため、イベント発生率と脱落率を考慮して180例の患者が登録された。イベントまでの期間の分布はカプラン・マイヤー法によって推定された。各イベントまでの期間における治療間の差は、ランダム化に使用された層別因子で調整された両側層別ログランク検定で検定された。ハザード比は、ランダム化のための層別因子で調整されたCox比例ハザードモデルによって算出された。PFSに対する治療効果を調整するために、Coxモデルを用いた探索的順方向段階的回帰解析が実施された。