- 著者: Edward B. Garon, Joachim Aerts, Jong Seok Kim, Catherine E. Muehlenbein, Patrick Peterson, Maria Teresa Rizzo, Shirish M. Gadgeel
- Corresponding author: Edward B. Garon (Division of Hematology-Oncology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Santa Monica, CA, USA)
- 雑誌: Lung Cancer
- 発行年: 2021
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article
- PMID: 33730652
背景
転移性非扁平上皮非小細胞肺癌 (NSCLC) の治療において、免疫チェックポイント阻害薬の登場は標準治療を大きく進展させた。特に、PD-1阻害薬であるペムブロリズマブと化学療法（ペメトレキセドおよびプラチナ製剤）の併用療法は、その優れた有効性により一次治療の標準の一つとして確立されている。代表的な臨床試験であるKEYNOTE-189試験では、ペメトレキセド+プラチナ+ペムブロリズマブ併用群が、ペメトレキセド+プラチナ+プラセボ群と比較して、全生存期間 (OS) においてハザード比 (HR) 0.49 (95% CI 0.38-0.64, p<0.001)、無増悪生存期間 (PFS) においてHR 0.52 (95% CI 0.43-0.64, p<0.001) と、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある生存期間の延長を示した。この結果は、PD-L1発現レベルにかかわらず一貫して認められ、その後の長期追跡解析（中央値フォローアップ期間23.1ヶ月および31.0ヶ月）でも有効性が維持されることが確認されている (Gadgeel et al、Gandhi et al)。
しかしながら、この強力な併用療法には安全性に関する懸念も存在する。特に、ペムブロリズマブの追加により急性腎障害 (AKI) の発生率が6.2%と、プラセボ群の0.5%と比較して有意に増加することが報告されており、長期治療における腎毒性のプロファイルや、その他の有害事象 (AE) の発現時期および消失時期に関する詳細な情報が臨床現場では求められていた。ペメトレキセド自体も腎毒性を有することが知られており、免疫チェックポイント阻害薬との併用による腎機能への影響は、そのメカニズムを含め未解明な点が多い。特に、腎毒性の病態生理学的機序（ペメトレキセドによる直接的な腎毒性、ペムブロリズマブによる免疫関連腎炎、または両者の相互作用）については、これまでの研究では明確に区別できておらず、残された課題であった。
実臨床データ（Flatiron Healthデータベース、2017年5月～2019年10月）によると、KEYNOTE-189レジメンで4サイクル以上の治療を継続した患者のうち、37%がペムブロリズマブとペメトレキセドの併用維持療法を受け、41%がペムブロリズマブ単剤維持療法を受け、21%がペメトレキセドまたはペムブロリズマブ単剤維持療法と併用維持療法の間で切り替えを行っていたと報告されている。このデータは、維持期におけるペムブロリズマブとペメトレキセドの併用療法に対する安全性上の懸念、特に腎毒性への懸念が、実臨床での治療選択に影響を与えている可能性を示唆している。維持期における詳細な安全性プロファイル、特に腎毒性の経時的変化に関するデータが不足しており、これは治療の最適化や毒性管理戦略の確立において重要な知識ギャップとなっていた。
これまでのKEYNOTE-189の安全性報告では、全体的なAE発生率や重症度が示されていたものの、個々のAEの発症から消失までの時間経過や、維持期（5サイクル以降）における特定のAE、特に腎毒性の経時的な変化に関する詳細な解析は不足していた。このような詳細な安全性プロファイルは、治療の最適化、毒性管理戦略の確立、および患者の健康関連QOLの維持に不可欠である。本研究は、KEYNOTE-189試験の安全性データを事後解析することで、全治療集団におけるGrade ≥ 3のAEの発症時期と消失時期、および維持期における腎AEの頻度を詳細に評価し、長期治療における本レジメンの安全性プロファイルを明らかにすることを目的とした。
目的
本研究の目的は、KEYNOTE-189試験における転移性非扁平上皮NSCLCに対するペメトレキセド+プラチナ+ペムブロリズマブ併用療法とペメトレキセド+プラチナ+プラセボ併用療法の安全性データを事後解析し、以下の2点を詳細に評価することである。
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全治療集団におけるGrade ≥ 3の有害事象 (AE) の発症時期と消失時期の特性評価:
- 全治療集団（ペムブロリズマブ群 n=405、プラセボ群 n=202）において、発生頻度2%以上のGrade ≥ 3のAE（好中球減少、発熱性好中球減少、貧血、血小板減少、無力症、疲労、呼吸困難、下痢、悪心、嘔吐、肺炎、急性腎障害）について、その発症から消失までの時間中央値および四分位範囲 (IQR) を特定する。これにより、各AEの予測可能な時間経過を明らかにする。
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維持期（5サイクル以降）における腎関連AEの経時的頻度評価:
- 5サイクル以上のペメトレキセド治療を受けた維持治療集団（ペムブロリズマブ併用群 n=310、プラセボ併用群 n=135）において、腎関連AE（急性腎障害、腎不全、クレアチニンクリアランス低下、腎症などの複合用語）の発生頻度を、治療サイクル（1-4サイクル、5-8サイクル、9-12サイクル、13サイクル以降）別に経時的に評価する。これにより、長期治療における腎毒性の蓄積傾向の有無を判断する。
これらの解析を通じて、ペメトレキセド+プラチナ+ペムブロリズマブ併用療法の長期的な安全性プロファイルをより詳細に理解し、実臨床における治療選択と毒性管理の最適化に資する情報を提供することを目指す。
結果
治療曝露: ペムブロリズマブ併用群では、平均治療期間が7.4ヶ月 (標準偏差 [SD] 4.7) であった。この群の患者の82.5% (n=334) が4サイクルのプラチナ製剤を完了し、79.0% (n=320) が5サイクル以上のペムブロリズマブまたはペメトレキセド治療を受けた。一方、プラセボ群の平均治療期間は5.4ヶ月 (SD 4.3) であり、74.3% (n=150) が4サイクルのプラチナ製剤を完了し、68.3% (n=138) が5サイクル以上のペメトレキセドまたはプラセボ治療を受けた。いずれかの治験薬を15サイクル以上受けた患者は、ペムブロリズマブ併用群で27.9% (n=113)、プラセボ群で14.9% (n=30) であった。
全GradeおよびGrade ≥ 3の有害事象 (AE): 全Gradeの全原因AEは、ペムブロリズマブ併用群で99.8% (n=404)、プラセボ群で99.0% (n=200) の患者に報告された。Grade ≥ 3の全原因AEは、ペムブロリズマブ併用群で67.2% (n=272)、プラセボ群で65.8% (n=133) の患者に報告され、両群間で同程度であった。ペムブロリズマブの追加によるGrade ≥ 3のAEの頻度増加は認められなかった。血液学的および非血液学的AEのいずれにおいても、Grade ≥ 3のAE発生率は両群で類似していた。
非血液毒性Grade ≥ 3 AEの発症・消失時期: 急性腎障害 (AKI)、悪心、嘔吐、下痢、無力症といった非血液毒性のGrade ≥ 3 AEは、両治療群ともに最初の4サイクル以内に発症中央値を示した (Figure 1, Panel A)。ペムブロリズマブ併用群において、肺炎 (pneumonitis) のみが最初の4サイクル以降に発症中央値を示し、その中央値は125日 (IQR 76-149日、約6サイクル目) であった。プラセボ群では、疲労が唯一最初の4サイクル以降に発症中央値を示し、91日 (IQR 20-156日、約4.3サイクル目) であった。発症時期が最も早かったのはGrade ≥ 3の悪心で6日 (IQR 2-28日)、最も遅かったのはGrade ≥ 3の肺炎で125日であり、いずれもペムブロリズマブ併用群で認められた。 消失時期に関しては、悪心、嘔吐、下痢、無力症のGrade ≥ 3 AEは、両治療群ともに発症から2週間以内に消失中央値を示した (Figure 1, Panel B)。ペムブロリズマブ併用群では、Grade ≥ 3の肺炎が25日 (IQR N/A)、Grade ≥ 3の急性腎障害が24日 (IQR N/A) と、比較的長い消失中央値を示した。疲労の消失中央値はペムブロリズマブ併用群で11日 (IQR N/A) であったが、プラセボ群では128日 (IQR N/A) と長期にわたる傾向が認められた。
血液毒性Grade ≥ 3 AEの発症・消失時期: 発熱性好中球減少、血小板減少、好中球減少、貧血といった全ての血液毒性Grade ≥ 3 AEは、両治療群ともに最初の4サイクル以内に発症中央値を示した (Figure 2, Panel A)。これらのAEのほとんど（発熱性好中球減少、血小板減少、好中球減少）は、発症から2週間以内に消失中央値を示した (Figure 2, Panel B)。Grade ≥ 3の貧血の消失中央値は、プラセボ群で21日 (IQR N/A) であったのに対し、ペムブロリズマブ併用群では11日 (IQR N/A) とやや短かった。
治療中止率: 全治療期間を通じて、ペムブロリズマブ併用群の患者112例 (27.7%) がAEによりペメトレキセドまたはペムブロリズマブのいずれかを中止した。このうち、37例 (33.0%) は最初の4サイクル以内に中止した。各サイクルにおけるペメトレキセドおよびペムブロリズマブの中止率は、いずれのサイクルにおいても3%を超えることはなかった (Figure 3)。
維持期（5サイクル以降）のAEプロファイル: 維持集団において、Grade ≥ 3のAEの発生頻度は、9-12サイクルおよび13サイクル以降で、ペムブロリズマブ併用群がプラセボ群よりも約6-8%高い傾向が示された (Supplemental Figure 1)。血液毒性（好中球減少、血小板減少、貧血）は、両治療群ともに最初の4サイクルで頻度が高く、5サイクル以降では減少する傾向が認められた (Figure 4)。
維持期腎関連AEの経時的頻度: 5サイクル以上のペメトレキセド治療を受けた維持集団において、全Gradeの腎毒性の発生率は、ペムブロリズマブ+ペメトレキセド+プラチナ群で以下の通りであった: 1-4サイクルで2.3% (n=7)、5-8サイクルで4.8% (n=15)、9-12サイクルで2.6% (n=6)、13サイクル以降で2.5% (n=4) (Table 1)。一方、プラセボ+ペメトレキセド+プラチナ群では、1-4サイクルで0.7% (n=1)、5-8サイクルで1.5% (n=2)、9-12サイクルで1.3% (n=1)、13サイクル以降で2.0% (n=1) であった。ペムブロリズマブ併用群では、プラセボ群と比較して腎毒性の発生率がやや高かったものの（約2倍）、後期サイクルにおいて経時的な腎毒性の増加傾向は認められなかった。Grade ≥ 3の腎関連AEは、ペムブロリズマブ併用群で1-4サイクルに0例、5-8サイクルに5例 (1.6%)、9-12サイクルに1例 (0.4%)、13サイクル以降に1例 (0.4%) 発生したが、プラセボ群ではいずれのサイクルでもGrade ≥ 3の腎関連AEは報告されなかった (Table 1)。
免疫関連AE（維持期）: 維持集団において、最も頻度の高かった免疫関連AEは、全Gradeの甲状腺機能低下症（ペムブロリズマブ併用群8.1% vs プラセボ群3.0%）と全Gradeの肺炎（ペムブロリズマブ併用群4.8% vs プラセボ群2.2%）であった。Grade ≥ 3の甲状腺機能低下症はペムブロリズマブ併用群で2例 (0.6%)、プラセボ群で0例であった。Grade ≥ 3の肺炎はペムブロリズマブ併用群で8例 (2.6%)、プラセボ群で2例 (1.5%) 発生した。
考察/結論
本KEYNOTE-189試験の事後解析は、転移性非扁平上皮NSCLCに対するペメトレキセド+プラチナ+ペムブロリズマブ併用療法における安全性プロファイルを詳細に特徴付け、特に有害事象の発症時期と消失時期、および維持期における腎毒性の経時的変化に焦点を当てた。
先行研究との違い: これまでのKEYNOTE-189の報告では、全体的な安全性プロファイルが示されていたが、個々のAEの発症から消失までの時間経過や、維持期における腎毒性の経時的変化に関する詳細な解析は不足していた。本研究は、これらの時間的側面を初めて詳細に評価した点で、これまでの報告と異なる。特に、Grade ≥ 3のAEの大部分が治療開始後の最初の4サイクル以内に発症し、その多くが2週間以内に消失するという予測可能な短期AEプロファイルが明らかになった点は重要である。また、肺炎や急性腎障害といった一部のAEは、発症が遅く、消失に時間を要する傾向があることが示された。
新規性: 本研究で初めて、ペムブロリズマブ併用群における全Gradeの腎毒性がプラセボ群よりもやや高いものの、その発生率が後期サイクルにおいて経時的に増加しないことが新規に示された。この知見は、維持期におけるペメトレキセドとペムブロリズマブの併用継続が、腎毒性を理由にペムブロリズマブ単剤維持療法と比較して避けるべきではないことを安全性面から支持するものであり、実臨床における治療選択に重要な情報を提供する。また、AEによる治療中止率が各サイクルで3%を超えることがなく、大半の中止が最初の4サイクル以内に発生したことも、長期治療における毒性の蓄積が限定的であることを示唆する新規性のある所見である。
臨床応用: 本研究の知見は、KEYNOTE-189レジメンの臨床応用において極めて重要な意義を持つ。医師は、Grade ≥ 3のAEの多くが治療早期に発症し、比較的短期間で改善するという予測可能なパターンを患者に説明し、治療への不安を軽減できる。特に、維持期における腎毒性が経時的に増加しないという結果は、維持期のペムブロリズマブ+ペメトレキセド併用継続の合理性を裏付けるものであり、実臨床での治療選択に影響を与える可能性がある。ただし、肺炎や急性腎障害のように発症が遅く、消失に時間を要するAEについては、長期的なモニタリングの重要性が強調される。これらの情報は、患者教育、毒性管理戦略の最適化、および治療継続の判断に役立つ。
残された課題: 本研究にはいくつかのlimitationが存在する。第一に、データカットオフ時点での中央値フォローアップ期間が10.5ヶ月であり、2〜3年といった超長期的なAEプロファイルについては別途追跡が必要である。第二に、急性腎障害の病態生理学的機序（ペメトレキセドによる直接的な腎毒性、ペムブロリズマブによる免疫関連腎炎、または両者の相互作用）については、本解析では区別できていない。今後の研究で、腎機能低下の既往がある患者、高齢者、およびNSAIDsなどの併用薬を使用している患者における腎毒性リスクの評価が課題として残されている。さらに、最適な維持期間（例えば、約35サイクル/2年 vs 無期限）や維持中止のタイミングに関する検討も今後の研究課題である。扁平上皮NSCLCに対するKEYNOTE-407のような他のレジメンにおける同様の安全性解析や、Flatiron Healthなどの実臨床データを用いた長期AEの再現性検証も重要である。
結論として、本KEYNOTE-189の事後解析は、ペメトレキセド+プラチナ+ペムブロリズマブ併用療法が長期治療において管理可能な安全性プロファイルを有し、特に維持期における腎毒性の発生率が経時的に増加しないことを明らかにした。これらの結果は、実臨床における本レジメンの安全な使用を支持するものである。
方法
本研究は、転移性非扁平上皮NSCLC患者を対象とした二重盲検第III相無作為化比較試験であるKEYNOTE-189 (ClinicalTrials.gov識別子: NCT02578680) の事後解析として実施された。KEYNOTE-189試験のプロトコルは既に報告されている (Gandhi et al)。
患者選択と治療デザイン: EGFRまたはALK遺伝子変異陰性で、転移性非扁平上皮NSCLCの病理学的確定診断を受け、先行する転移性疾患に対する全身療法歴のない患者616例が登録された。患者はペムブロリズマブ群とプラセボ群に2:1の比率で無作為に割り付けられた。両群ともに、ペメトレキセド (500 mg/m²) とプラチナ製剤 (シスプラチン 75 mg/m² またはカルボプラチン AUC5) を3週間ごとに4サイクル投与された。その後、ペムブロリズマブ群はペメトレキセド+ペムブロリズマブ維持療法、プラセボ群はペメトレキセド+プラセボ維持療法を継続した。治療は病勢進行、許容できない毒性、治験責任医師の判断、患者の同意撤回、またはペムブロリズマブについては最大35サイクルまで継続された。特定の薬剤に起因する毒性が明確な場合は、その薬剤のみを中止することが可能であった。
解析対象集団: 本事後解析では、以下の2つの集団が対象とされた。
- 全治療集団 (all-subjects-as-treated population): ペムブロリズマブ群405例（割り付けられた410例中98.9%）、プラセボ群202例（割り付けられた206例中98.1%）が解析対象となった。
- 維持集団 (maintenance population): 5サイクル以上のペメトレキセド治療を受けた患者で構成され、ペムブロリズマブ併用群310例（全治療集団の76.5%）、プラセボ併用群135例（全治療集団の66.8%）が解析対象となった。
評価項目:
- 有害事象 (AE): MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) 20.1版の臓器別分類および基本語を用いて特定された。全GradeのAEおよびGrade ≥ 3のAEが調査された。Grade ≥ 3のAEは、以前報告されたKEYNOTE-189の安全性プロファイルに基づき、いずれかの治療群で発生頻度2%以上であったものに限定された。具体的には、好中球減少、発熱性好中球減少、貧血、血小板減少、無力症、疲労、呼吸困難、下痢、悪心、嘔吐、肺炎、急性腎障害が対象となった。
- 腎関連AE: 特に関心のある複合AEとして選択され、急性腎障害 (AKI)、慢性腎臓病、腎不全、蛋白尿、腎尿細管壊死、クレアチニンクリアランス減少、クレアチニンクリアランス増加、腎機能障害、腎前性腎不全、腎疾患、急性腎前性腎不全、腎梗塞、腎症などの基本語が複合的に評価された。腎イベントおよび血清クレアチニン値の変化は4サイクルごとに要約された。
- 時間イベント: 各AEについて、発症時間中央値 (IQR) および消失時間中央値 (IQR) が記述された。
統計解析: ベースラインの人口統計学的特性および患者特性、全Gradeの全原因AE、Grade ≥ 3の全原因AE、腎関連AE、およびAEによる治療中止について記述統計学的手法を用いて要約された。AEの発症時間および消失時間については、患者レベルのデータを用いて中央値および四分位範囲が算出された。解析は全治療集団および維持集団でそれぞれ実施された。統計学的比較には、Fisherの正確検定またはカイ二乗検定が用いられた。データカットオフ日は2017年11月8日であり、中央値フォローアップ期間は10.5ヶ月であった。