- 著者: Filippo de Marinis, Tina Cascone, Patrick M Forde, Antonio Passaro, Heather Wakelee, Ilaria Attili, Cesare Gridelli
- Corresponding author: Cesare Gridelli (Division of Medical Oncology, ‘S.G. Moscati’ Hospital, Avellino, Italy)
- 雑誌: Lung Cancer
- 発行年: 2026
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article
- DOI: 10.1016/j.lungcan.2026.109533
背景
切除可能な非小細胞肺がん (NSCLC) の診断時、約 20-30% の患者が外科的切除の適応となる。しかし、完全切除後であっても 5 年以内に約 30-55% の症例で再発が認められ、肺がんによる死亡率は依然として高い。これまで、術前または術後の周術期化学療法が導入されてきたが、手術単独と比較して 5 年生存率の改善は約 5% 程度という限定的な効果に留まっていた (Arriagada et al. 2010, Pignon et al. 2008)。そのため、微小転移を根絶し治癒率を向上させるための治療強度の強化が強く求められてきた。
近年、免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) と化学療法の併用による周術期アプローチが注目されており、複数の第 III 相試験が実施されている。術前のみに投与する「術前化学免疫療法」と、術前後に免疫療法を継続する「周術期化学免疫療法」という 2 つの戦略が登場し、病理学的完全奏効 (pCR) やイベントフリー生存期間 (EFS) の有意な改善が報告されている。しかし、これらの治療戦略の選択基準や、PD-L1 陰性例への適用、また術前のみか周術期かという選択におけるエビデンスの差については、臨床現場での判断が controversial であり、標準的な合意形成がなされていない。
特に、術前治療後の病理学的奏効に基づいた術後治療の個別化や、ctDNA (circulating tumor DNA) を用いた分子的な残存病変の評価など、最新のバイオマーカーをどのように臨床意思決定に統合すべきかという点において、知識の gap が残されている。また、術前治療が手術の難易度や合併症率に与える影響についても、十分なデータが不足している。このような背景から、最新の試験結果を統合し、実臨床における最適活用のためのコンセンサスを構築することが急務となっている。
目的
本研究の目的は、切除可能な早期および局所進行 NSCLC 患者に対する術前および周術期化学免疫療法の最適活用について、国際的な専門家パネルによるコンセンサスを形成することである。具体的には、治療前の評価（縦隔ステージングおよびバイオマーカー検査）、術前戦略と周術期戦略の選択基準、患者選択の最適化、および安全性と有効性の評価という 4 つの主要領域について、最新の第 III 相試験データに基づいたガイドライン的な推奨事項を策定し、臨床医が実臨床で適用可能な意思決定フローを提供することを目指した。
方法
本コンセンサスは、イタリア胸部腫瘍学会 (AIOT: Associazione Italiana di Oncologia Toracica) の主導により、2025 年 7 月 10 日に開催されたバーチャル専門家パネル会議を通じて策定された。パネルメンバーは、欧州および北米の主要アカデミックセンターに所属し、胸部腫瘍学において豊富な臨床経験と関連臨床試験への参画実績を持つ 7 名の専門医で構成された。
議論のプロセスは、事前に定義された 4 つのドメイン（1. 治療前評価、2. 術前化学免疫療法、3. 周術期化学免疫療法、4. 術前 vs 周術期戦略の選択）に関する臨床的質問への回答形式で進められた。各質問に対し、モデレーターの進行のもとでパネルメンバーによる議論が行われ、形式的な投票ではなく、実質的な合意 (general agreement) に基づいたコンセンサスステートメントが作成された。
エビデンスの抽出には、CheckMate-816 (NCT03051209)、CheckMate-77T、AEGEAN、KEYNOTE-671 などの主要な第 III 相試験の結果が用いられた。生存期間の評価には Kaplan-Meier 法や Cox 回帰分析に基づくハザード比 (HR) が参照され、pCR 率などの割合データが比較された。また、EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) の Delphi コンセンサスによる stage III NSCLC の技術的切除可能性の定義などの外部基準も参照された。最終的な推奨事項は、会議後の書面によるフィードバックを経て精緻化された。
結果
術前化学免疫療法の有効性と安全性 (CheckMate-816): 術前ニボルマブ併用化学療法は、切除可能 stage IB-IIIA NSCLC において、化学療法単独群と比較して pCR 率を 24.0% vs 2.2% と約 10 倍に向上させた (Table 1)。生存期間においても、5 年 OS は 65.4% vs 55.0% (HR 0.72, 95% CI 0.523-0.998, p=0.0479) と有意に改善し、EFS の中央値も 59.6 vs 21.1 months (HR 0.68, 95% CI 0.51-0.91) と延長した。安全性に関しては、グレード 3-4 の治療関連有害事象 (AE) 発現率は 33.5% vs 36.9% と同等であり、手術の実現可能性を損なわないことが示された。特に pCR を達成した患者の 5 年 OS は約 95% と極めて高い値を示した (Forde et al. 2022, 2025)。
周術期化学免疫療法の有効性 (KEYNOTE-671, AEGEAN, CheckMate-77T): 周術期アプローチにおいても顕著な改善が認められた。KEYNOTE-671 では、周術期ペムブロリズマブにより 5 年 OS が 64.6% vs 53.6% (HR 0.74, 95% CI 0.59-0.92, p<0.001) と有意に改善し、EFS 中央値は 57.1 vs 18.4 months (HR 0.58, 95% CI 0.46-0.72) であった (Table 1)。AEGEAN 試験では、デュルバルマブの追加により pCR 率が 17.2% vs 4.3% と 4 倍に増加し、36 ヶ月 EFS は 60.1% vs 47.9% (HR 0.68, 95% CI 0.53-0.88) と改善した。CheckMate-77T では、周術期ニボルマブにより 30 ヶ月 EFS が 61% vs 43% (HR 0.61, 95% CI 0.46-0.80) と向上し、中央値は 46.6 vs 16.9 months であった。
PD-L1 陰性例におけるベネフィット: PD-L1 発現率 < 1% の症例においても、免疫療法の利益が完全に消失するわけではないとのコンセンサスに達した。CheckMate-816 のサブグループ解析では、PD-L1 < 1% 群の EFS HR 0.85 (95% CI 0.54-1.32) および OS HR 0.89 (95% CI 0.57-1.41) と、陽性群 (EFS HR 0.41, OS HR 0.51) に比べて効果の程度は小さいものの、依然として pCR や長期生存を達成する例が存在することが示された。KEYNOTE-671 の 5 年更新データでも、PD-L1 < 1% 群で EFS の統計的有意性が維持されており、PD-L1 陰性を理由に治療から除外すべきではないと結論づけられた。
周術期治療の安全性と手術への影響: 周術期治療の安全性は概ね許容範囲内であった。AEGEAN ではグレード 3-4 AE 率が 42.4% vs 43.2% と群間で同等であった。KEYNOTE-671 ではペムブロリズマブ群でグレード 3 以上の AE が 44.9% vs 37.3% と数値的に高かったが、治療関連死は 1.0% vs 0.8% と極めて低率であった。手術への影響については、CheckMate-816 において、低侵襲手術の割合が 30% vs 22% とむしろ増加し、開胸移行率 (11% vs 16%) や肺全摘率 (17% vs 25%) は低下する傾向にあり、腫瘍縮小効果が手術の容易性に寄与することが示唆された (Fig 1)。
治療戦略の選択基準と MDT の役割: 切除可能 stage III および N 陽性例では、術前または周術期化学免疫療法が強く推奨される。一方、stage II N0 例では、術前治療による病勢進行や手術遅延のリスクを考慮し、ガイドラインに従った術前手術＋術後補助療法が妥当な選択肢となり得る。また、T4 N2 などの境界的切除可能例については、MDT-BRIDGE (Multidisciplinary Team-guided Bridge to Resection in Glioma-like disease) 試験の結果に基づき、術前治療後の再評価による手術移行が検討されるが、N3 (stage IIIB) 例は依然として非手術的アプローチが標準である。すべての症例において、外科医、腫瘍内科医、放射線科医、病理医を含む多職種チーム (MDT: Multidisciplinary Team) による慎重な検討が不可欠である。
術前 vs 周術期戦略の比較: 現時点で、術前のみの治療と周術期治療を直接比較した head-to-head 試験は存在せず、生存期間における優劣を決定づけるエビデンスは不足している。周術期戦略は治療期間が長く (術後約 1 年の免疫療法)、治療疲労や累積毒性のリスクがある。KEYNOTE-671 では、術後補助療法を 1 年間完遂できた患者は 50% 未満であった。パネルは、患者の併存疾患、通院の利便性、および患者自身の希望に基づき、MDT で個別的に選択すべきであるとした。pCR を達成した例での術後補助療法の必要性については、CheckMate-77T や KEYNOTE-671 のランドマーク解析で pCR に関わらず追加利益があることが示唆されており、現時点では pCR のみを根拠に術後治療を省略することは推奨されない。
考察/結論
先行研究との違い: 本コンセンサスは、個別の第 III 相試験の結果を単に要約するのではなく、複数の試験 (CheckMate-816, 77T, AEGEAN, KEYNOTE-671) を横断的に比較し、実臨床での適用基準を策定した点で、従来の単一試験報告とは異なっている。特に、術前のみか周術期かという選択において、生存期間の直接比較データがない現状を明確にし、患者背景や耐容性に基づいた個別化の必要性を強調した。
新規性: 本研究で初めて、国際的な専門家パネルによる合意のもと、切除可能 NSCLC に対する周術期化学免疫療法の「新標準治療」としての位置づけを明確にした。また、PD-L1 陰性例においても、ベネフィットの程度は低いものの治療の選択肢に含めるべきであるという実用的指針を提示したことは、臨床的に重要な新規性である。
臨床応用: 本知見は、臨床現場における治療選択フローの構築に直結する。具体的には、stage III および高リスク stage II 例に対する術前/周術期治療の優先的導入、および MDT による切除可能性の厳格な判定というプロセスを標準化することで、より多くの患者に治癒の機会を提供できる。このような translational なアプローチにより、シスプラチン耐容性に応じた薬剤選択 (carboplatin 許容レジメンの選択) など、具体的な薬剤選択基準を提示したことは、臨床的意義が高い。
残された課題: 今後の検討課題として、術前のみ vs 周術期戦略の直接比較試験の実施が最優先事項として挙げられる。また、pCR や ctDNA クリアランスに基づいた術後治療の強度調整 (de-escalation) の妥当性を検証する試験が必要である。Limitation として、本コンセンサスが少数の専門家パネルの意見に基づいていることが挙げられ、さらなる大規模なリアルワールドデータの蓄積による検証が待たれる。
結論: 切除可能 NSCLC に対する周術期化学免疫療法は、pCR 率および生存期間を大幅に改善する革新的な治療戦略である。適切なステージングとバイオマーカー評価を行い、MDT による慎重な判断のもとで導入すべきである。