- 著者: Yan et al.
- Corresponding author: Liang Zeng (Hunan Cancer Hospital and the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University), Yongchang Zhang (Hunan Cancer Hospital and the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University)
- 雑誌: CellRepMed
- 発行年: 2026
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article
- DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102904
背景
非小細胞肺癌 (NSCLC) は全肺癌の約80%〜85%を占め、特にアジア人患者では最大50%に上皮成長因子受容体 (EGFR) 変異が認められる (Wen et al. 2019, Shi et al. 2014)。このEGFR変異は、中枢神経系 (CNS) 転移のリスク増加と関連することが報告されている。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) の導入により、治療成績は大幅に改善されたものの、血液脳関門 (BBB) 透過性の問題から、CNSにおける有効性は依然として限定的である (Colclough et al. 2021, Huang et al. 2021, Liang et al. 2017)。初期診断時に脳転移を有する患者が26%に上るという後方視的解析の結果は、CNS病変が患者のQOLと予後に与える重大な影響を浮き彫りにしている (Inal et al. 2018, Peters et al. 2016, Wang et al. 2017)。
第三世代EGFR-TKIであるオシメルチニブは、FLAURA試験において、第一世代EGFR-TKIと比較してEGFR変異NSCLC患者の生存期間を大幅に延長することが示された (Soria et al. 2018, Ramalingam et al. 2020)。しかし、サブグループ解析では、ベースラインでCNS転移を有する患者におけるベネフィットの低下が示され、全生存期間 (OS) の有意な延長は認められなかった (Ramalingam et al. 2020)。同様に、AURA3試験では、T790M変異獲得患者において、CNS転移を有する患者の無増悪生存期間 (PFS) が短いことが報告されている (Mok et al. 2017)。オシメルチニブはCNS透過性が改善されているものの、頭蓋内病変の進行は依然として治療失敗の主要な原因である。BLOOM試験では、頭蓋内客観的奏効率 (ORR) が54%であったにもかかわらず、40%以上の患者が治療中にCNS進行を経験したことが報告されている (Yang et al. 2020)。J-AURA試験 (Akamatsu et al. 2018) やREAL-GO試験 (Sonehara et al. 2025) もこれらの知見を裏付けており、特に多発性脳転移や軟膜転移を有する患者において、CNS進行が持続する課題が強調されている。これらのデータは、標準用量オシメルチニブでは持続的な頭蓋内制御を達成する上での限界を示しており、EGFR変異NSCLCのCNS転移に対する最適化された治療戦略の必要性が未解明なまま残されている。
高用量オシメルチニブはCNS有効性を高める潜在的な戦略として検討されてきた (Goldstein et al. 2020)。しかし、用量増加はグレード3以上の有害事象の発生率増加と関連することが報告されている (Jänne et al. 2015)。AURAの第一選択コホートでは、高用量オシメルチニブは従来の用量と比較して追加の有効性ベネフィットを示さず、これは治療中の用量減量の必要性（患者の60%が中央値3.1ヶ月以内に標準用量への減量を必要とした）に起因すると考えられる (Ramalingam et al. 2018)。フルモネルチニブ (AST2818) は、EGFR感受性変異およびT790M変異を有する進行NSCLCの治療薬として中国で承認されている高浸透性EGFR-TKIである (Zhang et al. 2022, Shi et al. 2020)。前臨床研究では、フルモネルチニブとその主要な活性代謝物であるAST5902の両方がBBBを透過することが示されており、CNS有効性の可能性が示唆されている (Meng et al. 2022, Zou et al. 2022)。第II相用量拡大試験では、高用量フルモネルチニブ (160 mg) が、標準用量と比較して頭蓋内ORR (84.6%) と頭蓋内PFS (19.3ヶ月) を改善することが示され、グレード3以上の有害事象や治療中止の増加は認められなかった (Hu et al. 2023)。これらの知見は、高用量投与の良好な治療域を示唆するものの、小規模なサンプルサイズと前向きなCNS特異的評価の不足により、現在のエビデンスは不足している。標準用量オシメルチニブではCNS制御が不十分であるという課題と、高用量フルモネルチニブの有望なCNS曝露および忍容性プロファイルを考慮すると、EGFR変異陽性進行NSCLCおよびベースラインCNS転移を有する患者に対する第一選択治療として、高用量 (160 mg) フルモネルチニブの有効性と安全性を評価する前向き多施設単群第II相試験を実施する必要がある。
目的
本研究の目的は、未治療のEGFR変異進行NSCLC脳転移患者に対し、高用量フルモネルチニブ（160mg/日）を第一選択治療として投与した場合の有効性および安全性を評価することである。主要評価項目は無増悪生存期間 (PFS) とし、副次評価項目として頭蓋内PFS、1年および2年頭蓋内PFS率、客観的奏効率 (ORR)、疾患制御率 (DCR)、頭蓋内ORR、頭蓋内DCR、および安全性を評価する。さらに、血漿および脳脊髄液 (CSF) 中の細胞遊離DNA (cfDNA) のゲノム特性を解析し、フルモネルチニブの有効性に関連するバイオマーカーを探索することも目的とする。これにより、CNS転移を有するEGFR変異NSCLC患者に対する高用量フルモネルチニブの臨床的有用性を確立し、今後の大規模臨床試験の基盤を築くことを目指す。本研究は、特に既存治療では十分なCNS制御が困難であった患者群において、高用量フルモネルチニブが新たな治療選択肢となり得るかという未解明な点を明らかにすることを狙う。
結果
患者背景と治療中止: 2022年11月から2025年2月にかけて、合計55名の患者がスクリーニングされ、そのうち15名が適格基準を満たさなかった。最終的に40名の患者が本研究に登録され、全員が治験薬の投与を受け、全解析対象集団およびCNS評価可能集団に含まれた。患者は全員、EGFR変異を有するNSCLCと未治療のCNS転移（脳転移および/または軟膜転移を含む）を有していた。内訳は、17名 (42.5%) がEGFRエクソン19欠失、22名 (55.0%) がエクソン21 L858R変異、1名が両方の変異を有していた。患者の年齢中央値は60歳 (範囲: 33～75歳) で、女性患者が26名 (65%)、非喫煙者が27名 (67.5%) を占めた。ほとんどの患者 (32名, 80%) はECOGパフォーマンスステータスが1であった。全患者が組織学的に確認された肺腺癌とベースライン脳転移を有していた。28名 (70%) が3つ以上の頭蓋内病変を有し、頭蓋内病変の最大径中央値は12 mm (四分位範囲 [IQR]: 10.5–16.0 mm) であった。頭蓋内浮腫は23名 (57.5%) の患者に認められた。さらに、13名 (32.5%) が肝転移、23名 (57.5%) が骨転移を併発していた。データカットオフ日 (2025年7月29日) 時点で、18名の患者が治療を継続しており、22名が治療を中止した。治療中止の内訳は、17名が疾患進行、4名が有害事象、1名が予期せぬ死亡であった (Figure 1)。
生存アウトカム: 全ての参加者が少なくとも1サイクルの治験薬投与を受けた。ITT集団における追跡期間中央値は18.66ヶ月 (95% CI: 12.53–24.79) であった。盲検下独立中央判定 (BICR) によるPFS中央値は16.59ヶ月 (95% CI: 12.77–20.41) であった (Figure 2A)。CNS評価可能集団における頭蓋内PFS中央値は17.83ヶ月 (95% CI: 14.16–21.50) であり、1年頭蓋内PFS率は69.2% (95% CI: 67.6–70.8)、2年頭蓋内PFS率は40.7% (95% CI: 20.5–60.9) であった (Figure 2B)。データカットオフ時点で、OS中央値は未到達であった (Figure 2C)。
客観的奏効と奏効期間: BICR評価による全身ORRは92.5% (95% CI: 84.0–100) であり、頭蓋内ORRは95.0% (95% CI: 87.9–100) であった (Figure 3B, 3C, Table 2)。全身および頭蓋内疾患のDCRはともに100%であった (Table 2)。治験責任医師評価による有効性も同様の結果を示した。PFS中央値は16.59ヶ月 (95% CI: 12.77–20.41)、頭蓋内PFS中央値は17.61ヶ月 (95% CI: 14.06–21.16) であった。全身ORRは87.5% (95% CI: 76.8–98.2)、頭蓋内ORRは95.0% (95% CI: 87.9–100.0) であった。DCRは全身および頭蓋内疾患ともに100%であった (Table 2)。頭蓋内進行を経験した8名の患者のうち、1名が同時期に頭蓋外進行も認められた。7名の患者が脳実質病変の進行、1名が軟膜転移のみによる進行であった。
安全性評価: 全40名の患者で安全性評価が実施された (Table 3)。治療関連有害事象 (TRAE) は24名 (60.0%) の患者で報告された。グレード1〜2のTRAEは18名 (45.0%)、グレード3〜5のTRAEは6名 (15.0%) で認められた。最も一般的なグレード1〜2のTRAEは、四肢または関節痛 (20.0%, n=8)、口腔潰瘍 (15.0%, n=6)、下痢 (15.0%, n=6)、発疹 (15.0%, n=6) であった。最も頻度の高いグレード3〜5のTRAEは間質性肺炎 (5.0%, n=2) であった。有害事象により治療を中止した患者は4名であり、内訳は間質性肺炎2例、グレード3高血糖1例、グレード3発疹1例であった。治療関連死は報告されなかった。全体として、高用量フルモネルチニブは忍容性が高く管理可能な安全性プロファイルを示した。
バイオマーカー探索: 探索的バイオマーカー解析には合計20名の患者が登録された。ベースラインでは、品質管理 (QC) 不良により4名 (20%) が除外され、16組の血漿およびCSFサンプルが適格とされた。治療6週後では、ベースラインで適格とされたコホートから血漿1検体とCSF4検体がQCフィルタリングにより除外され、血漿15検体とCSF12検体が評価可能であった。ベースラインの変異プロファイルはFigure 4Aに示されている。ベースラインでは、EGFR感受性変異が血漿の93.8% (15/16) およびCSFの56.3% (9/16) で検出され、TP53共変異はそれぞれ56.3% (9/16) および12.5% (2/16) で認められた。治療6週後には、EGFR変異のクリアランスが血漿陽性例の85.7% (12/14) およびCSF陽性例の66.7% (4/6) で達成された。変異が持続した症例では、血漿中のEGFR変異アレル頻度 (VAF) が有意に減少し (p = 0.001)、CSFでも同様に減少した (p = 0.036)。TP53 VAFも同様の減少を示した。これらの分子シフトの臨床的関連性をさらに評価するため、治療奏効別に層別化したctDNA量 (hGE/mL) の動態を解析した。血漿では、ctDNAレベルは全ての奏効サブグループで減少した (Figure 4B)。CSFでは、ctDNA動態は奏効アウトカムによって層別化される傾向が認められた。初回評価 (6週時) および最良頭蓋内奏効の両方で完全奏効/部分奏効 (CR/PR) を示した患者は、ベースラインctDNAレベルが低く、減少傾向を示した一方、両時点で安定疾患 (SD) を示した患者は、ベースラインレベルが比較的高く、増加傾向を示した (Figure 4C)。特に、6週時点では、SD患者はCR/PR患者と比較してCSF ctDNAレベルが高かった (p < 0.05)。ベースライン血漿染色体数不安定性 (CNI) スコアは、SD患者と比較してPR患者で有意に高かった (p < 0.05)。これは、高いベースラインCNIがフルモネルチニブに対する感受性増強を示す患者を特定する可能性を示唆する。これらの結果は、血漿およびCSFにおけるctDNA動態、ならびにベースライン血漿CNIが、臨床サブグループ間の早期治療奏効の違いを反映する可能性を示唆する。
考察/結論
本第II相試験では、未治療のEGFR変異進行NSCLC脳転移患者に対する第一選択治療として、高用量フルモネルチニブ（160mg/日）の有効性と安全性を前向きに評価した。主要評価項目であるPFS中央値は16.59ヶ月 (95% CI: 12.77–20.41)、頭蓋内PFS中央値は17.83ヶ月 (95% CI: 14.16–21.50) であり、全身ORRは92.5%、頭蓋内ORRは95.0%に達した。これらの結果は、高用量フルモネルチニブが全身疾患を効果的に制御するだけでなく、持続的なCNS奏効を達成することを示唆する。
先行研究との違い: 標準的な第三世代EGFR-TKIは、頭蓋内PFSが15.2〜15.3ヶ月、頭蓋内ORRが85.7%〜89.0%と報告されており (Lu et al. 2022, Lu et al. 2024, Shi et al. 2025)、本研究で示された頭蓋内ORR 95.0%は、これらの既報と比較して高い数値である。特に、FLAURA2試験のサブグループ解析では、オシメルチニブにプラチナ製剤ベースの化学療法を追加することでPFSが延長されたものの、グレード3以上の有害事象の発生率が単剤療法群 (27%) と比較して有意に高かった (64%) (Planchard et al. 2023)。これに対し、本研究の高用量フルモネルチニブは、化学療法併用療法に伴う高い毒性負担を回避しつつ、優れた頭蓋内有効性を示した点で、これまでの治療戦略とは対照的である。また、FURLONG試験 (80mg) のCNSサブグループで報告された頭蓋内PFS中央値20.8ヶ月と比較して、本研究の頭蓋内PFS中央値17.83ヶ月は数値的に短いものの、本研究コホートではベースラインの頭蓋内病変負荷が有意に高かった (70%が3つ以上のCNS病変) ことを考慮すると、高用量フルモネルチニブがCNS病変負荷の高い患者においても有効な頭蓋内制御を提供する可能性が示唆される。
新規性: 本研究は、高用量フルモネルチニブ (160mg) をEGFR変異NSCLCのCNS転移患者に対する第一選択治療として、前向きに評価した初の臨床試験である。これにより、高用量フルモネルチニブが、標準用量オシメルチニブではCNS制御が不十分であった患者群において、有望なCNS曝露と忍容性プロファイルを持つ新規の治療選択肢となり得ることが初めて示された。特に、95.0%という高い頭蓋内ORRと100%のDCRは、CNS転移を有する未治療のEGFR変異NSCLC患者に対する高用量フルモネルチニブの強力な頭蓋内活性を裏付ける新規の知見である。
臨床応用: 本研究の結果は、CNS転移を有するEGFR変異NSCLC患者、特に既存の治療法では十分なCNS制御が得られにくい患者にとって、高用量フルモネルチニブが有望な第一選択治療となり得ることを示唆する。高用量フルモネルチニブは、管理可能な安全性プロファイルを維持しつつ、強力な頭蓋内活性を発揮するため、化学療法や放射線療法の毒性を許容できない、または望まない患者に対する臨床応用が期待される。また、血漿およびCSFにおけるctDNA動態の探索的解析は、早期治療奏効のバイオマーカーとしての可能性を示しており、将来的に治療効果のモニタリングや層別化医療への臨床的有用性を持つ可能性がある。
残された課題: 本研究は単群非ランダム化第II相試験であるため、選択バイアスの影響を受けやすく、比較有効性に関する決定的な結論を導き出すことはできないというlimitationがある。特に、オシメルチニブとの直接比較がないため、フルモネルチニブ160mgの相対的な有効性は不明なままである。また、サンプルサイズが比較的小さいため、結果の一般化可能性には限界がある。メカニズムの探索的解析は、一部の患者において単一時点でのみ実施されており、奏効の持続性や獲得耐性の動態を包括的に理解するには不十分である。今後の検討課題として、より大規模なランダム化第III相試験により、これらの知見を検証し、長期的なCNS制御の持続性やOSへの影響を評価する必要がある。
方法
本研究は、未治療のEGFR変異進行NSCLCおよびCNS転移を有する患者を対象とした、多施設共同、単群、非盲検の第II相臨床試験 (NCT05379803) である。研究プロトコルおよび関連文書は、湖南省腫瘍病院の倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言およびGCPガイドラインを厳守して実施された。全ての患者またはその法的代理人から、研究関連手技の前に書面によるインフォームドコンセントを取得した。
患者選択と治療: 2022年11月から2025年2月にかけて、合計55名の患者がスクリーニングされ、適格基準を満たした40名が登録された。適格基準は、18歳以上、組織学的に確認された転移性 (ステージIV) NSCLC、以前の全身療法歴がないこと、RECIST v1.1に基づき測定可能なCNS転移病変および肺病変を少なくとも1つ有すること、放射線治療や生検歴がないこと、ECOGパフォーマンスステータスが0〜1、適切な血液学的および臓器機能、次世代シーケンシング (NGS) により確認されたEGFRエクソン19欠失またはエクソン21 L858R変異であった。妊娠中または授乳中の女性は除外された。全患者にフルモネルチニブ160mgを1日1回経口投与した。
評価項目と評価方法: 主要評価項目はPFSとし、治療開始から疾患進行またはあらゆる原因による死亡までの期間と定義した。副次評価項目には、頭蓋内PFS、1年および2年頭蓋内PFS率、ORR、DCR、頭蓋内ORR、頭蓋内DCR、および安全性が含まれた。頭蓋内PFSは、治療開始から放射線学的CNS進行または死亡までの期間と定義した。ORRは、最良奏効が完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) であった患者の割合と定義した。DCRは、CR、PR、または安定疾患 (SD) を達成した患者の割合と定義した。安全性評価は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) バージョン5.0に従って、治療関連有害事象 (TRAE) の発生率と重症度を評価した。探索的評価項目として、全生存期間 (OS) およびバイオインフォマティクス解析による潜在的なバイオマーカーの探索が含まれた。
腫瘍評価: 腫瘍奏効は、BICRおよび治験責任医師によって、RECIST v1.1に従い全身および頭蓋内病変について評価された。BICRは、臨床アウトカムおよび治験責任医師評価に盲検化された2名の独立した放射線科医によって実施され、不一致は3人目の独立した放射線科医によって解決された。画像評価は、治療開始後6週、12週、その後12週ごとに実施された。胸部CT、腹部および骨盤CTまたは超音波、脳CTまたはMRI、骨シンチグラフィー (ECT) など、一貫した画像診断モダリティが使用された。
バイオマーカー解析: 20名の患者から、ベースライン時およびフルモネルチニブ治療6週後に、マッチした脳脊髄液 (CSF) および末梢血サンプルが収集され、DNAベースのNGSによる探索的バイオマーカー解析が実施された。細胞遊離DNA (cfDNA) は血漿およびCSFサンプルから、ゲノムDNA (gDNA) は末梢血リンパ球 (PBL) サンプルから抽出された。抽出されたDNAは、769の癌関連遺伝子をカバーするカスタムデザインパネルを用いてライブラリ調製され、DNBSEQ-T7プラットフォームでシーケンスされた。データ品質管理、リファレンスマッピング、重複除去後、GATK Mutect2を用いて体細胞変異 (SNV) および挿入/欠失 (InDel) が検出された。CNVkitを用いてコピー数変異 (CNV) が解析され、LUMPYを用いて遺伝子融合が同定された。血漿およびCSFサンプルにおける腫瘍変異負荷 (TMB) は、全カバーエクソーム領域における体細胞非同義変異の総数として定量化された。染色体数不安定性 (CNI) スコアは、既報の方法に従って算出された (Weiss et al. 2017)。
統計解析: 連続変数は正規性を評価し、正規分布に従う場合は平均±標準偏差、非正規分布の場合は中央値と範囲または四分位範囲 (IQR) で示した。独立サンプル間の連続変数はWilcoxon順位和検定またはStudentのt検定を用いて比較した。対応のある連続データにはWilcoxon符号順位検定または対応のあるt検定を適用した。カテゴリ変数は、期待セル頻度が5未満の場合にはカイ二乗検定またはFisherの正確検定、対応のあるカテゴリデータにはMcNemar検定を用いて比較した。PFS、頭蓋内PFS、OSなどの生存エンドポイントは、Kaplan-Meier法を用いて推定し、対応する95%信頼区間 (CI) を算出した。ハザード比 (HR) および95% CIは、Cox比例ハザード回帰モデルから導出された。全ての統計解析は両側検定であり、p値 < 0.05を有意と判断した。統計解析はRソフトウェア (バージョン4.1.2)、SPSS (バージョン26.0)、およびGraphPad Prism (バージョン8.0) を用いて実施された。