- 著者: William J. Magnuson, Nataniel H. Lester-Coll, Abraham J. Wu, T. Jonathan Yang, Natalie A. Lockney, Naamit K. Gerber, Kathryn Beal, Arya Amini, Tejas Patil, Brian D. Kavanagh, D. Ross Camidge, Steven E. Braunstein, Lauren C. Boreta, Suresh K. Balasubramanian, Manmeet S. Ahluwalia, Niteshkumar G. Rana, Albert Attia, Scott N. Gettinger, Joseph N. Contessa, James B. Yu, Veronica L. Chiang
- Corresponding author: Veronica L. Chiang (Yale Department of Neurosurgery, New Haven CT, USA)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2017
- Epub日: 2017-01-23
- Article種別: Original Article
- PMID: 28113019
背景
非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer; NSCLC) 患者の約 40% は経過中に脳転移を発症し、epidermal growth factor receptor (EGFR) 変異陽性例ではさらに高頻度とされる (Heon et al. ClinCancerRes 2014)。EGFR 活性化変異は北米腺癌の 10-15%、アジアでは最大 60% に存在し、targeted therapy 時代では脳転移後の median overall survival (mOS) が分子型非選択時代の 3-15 ヶ月から 19-58 ヶ月に伸長している。脳転移の標準治療は外科切除・stereotactic radiosurgery (SRS) ・whole brain radiotherapy (WBRT) であるが、EGFR-TKI (tyrosine kinase inhibitor) も中枢神経系 (central nervous system; CNS) 浸透性を持つことから、放射線治療を delay して TKI を先行する戦略が phase 2 試験で mOS 15.9-22.9 ヶ月・CNS objective response rate (ORR) 55-89% と報告され、注目された (Rosell et al. Lancet 2012)。しかし、TKI-naïve EGFR 変異 NSCLC 脳転移に対して「SRS / WBRT 先行 → TKI」と「TKI 先行 → 進行時の SRS / WBRT」を直接比較する randomized trial は存在せず、最適 sequencing が未確立であった (gap)。観察期に WBRT の認知機能毒性が懸念される一方、TKI 単独で CNS 治療を deferral することの安全性も検証不足であった。本研究は phase 3 RCT が不在な臨床判断の空白を埋める multi-institutional retrospective study として企図された。当時の脳転移に対する標準治療は (Yamamoto et al. JClinOncol 2012) の JLGK0901 が示した SRS の多発脳転移への適用可能性を背景にしつつ、EGFR 変異特異的データは EURTAC など系統的試験では脳転移サブグループが小さく、明確な比較基準が欠落していた。
目的
TKI-naïve EGFR 変異 NSCLC で脳転移を発症した患者に対し、(1) upfront SRS → EGFR-TKI、(2) upfront WBRT → EGFR-TKI、(3) upfront EGFR-TKI → 進行時の SRS or WBRT、の 3 戦略を比較し、OS と intracranial progression-free survival (PFS) を主要評価項目として最適な sequencing を同定する。
結果
患者特性: 351 例 (EGFR-TKI 先行 131 例 37% / WBRT 先行 120 例 34% / SRS 先行 100 例 29%)、median follow-up 22 ヶ月 (IQR 13-35) (Table 1)。EGFR-TKI 群は症状性脳転移が少なく (12% vs 51% WBRT / 49% SRS, p<0.001)、≤1 cm 病変が多い (66% vs 35% / 44%, p<0.001)。WBRT 群は ds-GPA (disease-specific Graded Prognostic Assessment) 0-1.5 (低 prognosis) が 75% (vs EGFR-TKI 59% / SRS 52%, p=0.001)、>10 個の脳転移が 37% (vs 15% / 7%, p<0.001)。Age / sex / ECOG PS / smoking / EGFR 変異 / extracranial metastases は 3 群間で有意差なし。
Overall survival: Cohort 全体の median OS = 30 ヶ月 (95% CI 27-34) (Fig 1)。Group 別: SRS 群 46 ヶ月 (95% CI 37-57)、WBRT 群 30 ヶ月 (95% CI 27-38)、EGFR-TKI 群 25 ヶ月 (95% CI 20-28)、log-rank p<0.001。2 年 OS は SRS 78% (66-85%) / WBRT 62% (52-70%) / EGFR-TKI 51% (42-60%)。Multivariable Cox model (年齢・ECOG PS・脳転移数・EGFR 変異・extracranial mets で調整、Table 2): upfront SRS vs EGFR-TKI 先行の adjusted HR = 0.39 (95% CI 0.26-0.58, p<0.001)、upfront WBRT vs EGFR-TKI 先行の adjusted HR = 0.70 (95% CI 0.50-0.98, p=0.039)。施設別 OS 差は認めず (p=0.43)、propensity score matching でも結果は不変。
Intracranial progression-free survival: Competing risks model (Fine and Gray) で median time to intracranial progression は SRS 23 ヶ月 (95% CI 18-28)、WBRT 24 ヶ月 (21-30)、EGFR-TKI 17 ヶ月 (14-30) (log-rank p=0.025) (Fig 2)。Multivariable subdistribution hazard ratio (SHR; subdistribution hazard ratio for competing risks)、Table 3: upfront SRS vs EGFR-TKI 先行 = 0.73 (95% CI 0.52-1.02, p=0.062)、upfront WBRT vs EGFR-TKI 先行 = 0.92 (0.66-1.29, p=0.640) で trend 程度。OS 差ほど鋭くないのは competing death risk の影響。
ds-GPA 層別 subgroup: ds-GPA 2-4 (favorable prognosis): SRS 先行 mOS 64 ヶ月 (95% CI 46-not reached) vs WBRT 52 ヶ月 (32-79) vs EGFR-TKI 先行 32 ヶ月 (26-39) (Fig 3)。ds-GPA 0-1.5 (unfavorable): SRS 先行 33 ヶ月 (19-44) vs WBRT 先行 27 ヶ月 (19-30) vs EGFR-TKI 先行 19 ヶ月 (17-25)。Prognosis に関わらず SRS 優位は保持。
Salvage radiotherapy パターン: EGFR-TKI 群 131 例中 68 例 (52%) が intracranial progression し RT 施行 (SRS 単独 29、WBRT 単独 29、SRS+WBRT 10)。WBRT 群 120 例中 29 例 (24%) が後に SRS (median 1 回、range 1-2)。SRS 群 100 例中 25 例 (25%) が後に再 SRS (median 1 回、range 1-5)、11 例 (11%) が WBRT、8 例 (9%) が両方。
Subsequent systemic therapy: 351 例中 344 例 (98%) が erlotinib を first-line EGFR-TKI として受けた。76% が progression 後に subsequent therapy: carboplatin/cisplatin + pemetrexed 45%、afatinib + cetuximab 16%、clinical trial 15%、pemetrexed 単独 10%、carboplatin/cisplatin + paclitaxel 9%、other 5%。Cox regression で subsequent therapy use と OS の関連はなし (p=0.82)。
考察/結論
本研究は TKI-naïve EGFR 変異 NSCLC 脳転移に対する 3 戦略 (SRS 先行 / WBRT 先行 / EGFR-TKI 先行 → 進行時 RT) を直接比較した最大規模の multi-institutional retrospective study であり、SRS 先行が OS で 46 ヶ月 vs EGFR-TKI 先行 25 ヶ月という臨床的に意義の大きな差を示した。
先行研究との比較と新規性
phase 2 試験 (BR.21、BREATH 等) の EGFR-TKI 単剤治療データ (mOS 15.9-22.9 ヶ月) は本研究の EGFR-TKI 先行群 (25 ヶ月) と整合的だが、SRS 先行群の 46 ヶ月とは異なり、deferred RT 戦略が OS で約 21 ヶ月の差を生むことを初めて定量化した点が新規な貢献である。本研究の新規性は (a) 6 施設 351 例という pooled cohort 規模、(b) ds-GPA 層別での頑健性検証、(c) propensity score matching による selection bias 調整、(d) intracranial PFS と OS の dissociation を同時提示した点に集約される。先行研究は upfront TKI 単独の安全性・有効性を示したが、RT との直接比較を欠いていた gap を埋めた。WBRT 群の OS が EGFR-TKI 群より良好 (30 vs 25 ヶ月) という所見は WBRT 群の prognostic feature が悪い (ds-GPA 0-1.5 が 75%) ことを考慮するとさらに顕著で、多変量補正後も WBRT の優位 (HR 0.70) が残った点は intracranial control の重要性を示唆する。ds-GPA 層別解析で favorable / unfavorable 両群で SRS 優位が保たれることは、本研究の中核知見が cohort heterogeneity による artifact ではないことを支持する。
臨床応用と bench-to-bedside
TKI-naïve EGFR 変異 NSCLC 脳転移の臨床応用としては、(1) SRS 先行 → EGFR-TKI を first choice として推奨、(2) WBRT は ≥10 個の多発脳転移 / 症状性 / 認知機能保存の制約がある場合に限定、(3) EGFR-TKI 単独で RT deferral する戦略は OS 不利益のため避けるべき、という具体的な臨床決定枝が提示された。本研究の結果は ASTRO / EANO guideline の更新議論に直接影響し、また osimertinib (3rd gen TKI、本研究当時は first-line 承認前) 時代でも、CNS-active osimertinib (FLAURA で CNS PFS 改善) との sequencing 議論で baseline data として参照される。SRS の cumulative dose 制約・WBRT の認知機能影響を踏まえた個別化 (e.g. hippocampal-sparing WBRT) も bench-to-bedside で展開される論点となる。
残された課題と限界
(1) Retrospective design による selection bias は propensity score matching で軽減したが完全には除外できない (今日の限界)。EGFR-TKI 先行群は asymptomatic で小型病変が多く、systemic disease control が悪いと TKI 先行を選択しがちな bias がある。(2) 当時の EGFR-TKI が erlotinib 98% で、CNS 浸透性が高い osimertinib 時代の sequencing 戦略は未検証。FLAURA-Brain 等の post-hoc 解析や AURA-3 後の世代では再評価が必要。(3) Quality of life・neurocognitive function データが欠如し、SRS 優位を OS 単独で結論するには限界。(4) 残された課題として、prospective randomized trial (例: RTOG 1623, NRG-CC003 等) で本研究の hypothesis を検証することが必要であり、特に osimertinib + SRS vs osimertinib 単独 + 進行時 SRS の比較が今日的に重要。(5) Oligometastases (1-3 個) と多発 (≥10 個) で最適 sequencing が異なる可能性があり、サブグループ N が小さく確証は得られなかった。
方法
Study design と対象: 6 学術施設 (Yale University, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York University, University of Colorado, University of California San Francisco, Cleveland Clinic) の retrospective pooled cohort。2008 年 1 月 1 日-2014 年 12 月 31 日に EGFR 変異陽性肺腺癌で脳転移を発症した連続例を抽出。Yale Human Investigation Committee 承認下で各施設 IRB プロトコルで実施。
Inclusion / Exclusion criteria: Inclusion = TKI-naïve で脳転移発症した EGFR 変異 NSCLC。Exclusion = 既存 EGFR-TKI 使用、EGFR-TKI 耐性変異 (T790M 等)、WBRT/SRS 後に EGFR-TKI を受けなかった、EGFR-TKI 上で intracranial progression 後に radiotherapy (RT) を受けなかった、共変量データ欠損、follow-up < 6 ヶ月、脳転移発症時の外科切除施行 (交絡因子除去)。
Treatment groups: (a) upfront SRS → EGFR-TKI、(b) upfront WBRT → EGFR-TKI、(c) upfront EGFR-TKI → 進行時の SRS or WBRT。
評価変数: 年齢、性別、stage、smoking history、EGFR 変異 exon (18-21)、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status、脳転移数、最大病変サイズ、症状、RT 種類、EGFR-TKI 名 (erlotinib 主体)、進行後 systemic therapy、extracranial 病変有無、初回進行部位 (intracranial / extracranial / concurrent)。Disease-Specific Graded Prognostic Assessment (ds-GPA) を全例算出し prognostic balance を評価。
画像評価: MRI brain、PET-CT・CT (chest/abdomen/pelvis) を施設標準で review。Pseudoprogression と true progression は dynamic contrast / diffusion MRI / MR spectroscopy / PET-CT / 外科切除で鑑別。
EGFR 変異検出: 6 施設で polymerase chain reaction (PCR) 増幅。3 施設は exon 18-21 全網羅、3 施設は exon 19 deletion (E746_A750) と exon 21 point mutation (L858R) を assay。
統計: Categorical variable は χ² test、continuous は ANOVA。OS / intracranial PFS は Kaplan-Meier、群間比較は log-rank test。OS は脳転移診断日から死亡までの期間、intracranial PFS は既存病変増大または新病変出現までの期間と定義。Univariable / multivariable Cox proportional hazards regression で OS 関連因子、Fine and Gray method による competing risks regression (cause-specific subdistribution hazard) で intracranial progression を死亡 competing risk 下で解析。Propensity score matching で sensitivity 解析実施。両側 p < 0.05 を有意とし、解析は STATA 13.1 (Stata, College Station TX) を使用。