- 著者: Shitara K, Elimova E, Liu T, Tabernero J, Lee KW, et al. (HERIZON-GEA-01 Investigators)
- Corresponding author: Kohei Shitara (National Cancer Center Hospital East, Japan); Lin Shen (Peking University Cancer Hospital)
- 雑誌: N Engl J Med
- 発行年: 2026
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article
- PMID: 42202319
背景
HER2陽性は進行胃食道腺癌（胃腺癌・胃食道接合部腺癌・食道腺癌を含む）の約20%に認められ、これらの患者に対して10年以上にわたりトラスツズマブ+プラチナ系化学療法が標準一次治療として用いられてきた。先行研究であるToGA試験（Bang et al. Lancet 2010; n=594）においてトラスツズマブ併用化学療法の生存ベネフィットが示されて以来、この領域における治療開発は停滞していた。近年、PD-L1 CPS (combined positive score) の概念が胃食道癌で確立され、PD-1阻害薬の追加が全生存期間を改善することが示された（Janjigian et al. Lancet 2021; n=836）。さらにKEYNOTE-811試験（Janjigian et al. Lancet 2023; n=402）において、トラスツズマブ+化学療法へのペムブロリズマブ追加がPD-L1 CPS≥1の患者でOSを改善することが報告された。しかし、これら既存の治療法では中央値PFSが約10か月、中央値OSが約20か月と不十分であり、多くの患者が次治療で十分な恩恵を受けることなく疾患進行することから、より強力な一次治療の開発が求められていた。特に、従来の単一エピトープ結合抗体であるトラスツズマブでは、受容体活性化の完全な遮断や持続的な腫瘍制御において限界があり、治療抵抗性を克服する新規薬剤が不足していた。ザニダタマブはHER2の細胞外ドメイン2および4に同時結合する二重特異性IgG1様抗体であり、HER2の受容体クラスタリング誘導、抗体依存性細胞障害性、補体依存性細胞障害性を介した多機序の抗腫瘍効果が期待されていた。しかし、無無作為化第3相試験での検証はなく、ティスレリズマブとの3剤併用がトラスツズマブ+化学療法に対して優越性を示すかのエビデンスが不足しており、臨床的有用性は未確立のままであった。このように、HER2陽性胃食道腺癌における一次治療の治療成績向上に向けたエビデンスは依然として不足しており、治療抵抗性を克服する革新的な治療戦略の確立が極めて重要な課題として残されていた。
目的
HER2陽性進行胃食道腺癌の一次治療において、HER2標的二重特異性抗体ザニダタマブ+PD-1阻害薬ティスレリズマブ+化学療法の3剤併用療法、またはザニダタマブ+化学療法の2剤併用療法が、標準治療であるトラスツズマブ+化学療法と比較して、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）を改善するかを国際共同第3相試験において検証することを目的とする。
結果
ザニダタマブ併用によるPFSの有意な延長: 主要エンドポイントであるBICR判定によるPFSにおいて、ザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法群はトラスツズマブ+化学療法群と比較して極めて有意なPFS延長を示した。中央値PFSは、ザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法群で12.4 vs 8.1 monthsであり、進行または死亡のハザード比は HR 0.63 (95% CI 0.51-0.78, p<0.001) であった (Fig. 1A)。また、ザニダタマブ+化学療法群の中央値PFSも12.4 vs 8.1 monthsであり、トラスツズマブ+化学療法群に対して有意な延長を達成した（HR 0.65 (95% CI 0.52-0.81, p<0.001)） (Fig. 1B)。18か月時点のPFS率は、3剤併用群で43.9%、2剤併用群で38.0%、標準治療群で20.9%であり、ザニダタマブ群における持続的な腫瘍制御効果が示された。
3剤併用群におけるOSの有意な改善: もう1つの主要エンドポイントであるOSの第1回中間解析において、ザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法群はトラスツズマブ+化学療法群に対して統計学的に有意なOS延長を示した。中央値OSは、ザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法群で26.4 vs 19.2 monthsであり、死亡のハザード比は HR 0.72 (95% CI 0.57-0.90, p=0.004) であった (Fig. 2A)。24か月時点のOS率は、3剤併用群で54.3%、標準治療群で38.8%であった。一方、ザニダタマブ+化学療法群の中央値OSは24.4 vs 19.2 monthsであり、トラスツズマブ+化学療法群との比較においてハザード比は HR 0.80 (95% CI 0.64-1.01, p=0.06) となり、この中間解析時点では統計学的有意差に達しなかった (Fig. 2B)。なお、PD-L1発現状況（TAP (tumor area positivity) スコア）別のサブグループ解析において、TAPスコア1%以上の集団におけるザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法群のOSハザード比は HR 0.75 (95% CI 0.56-1.01) であり、PD-L1発現レベルにかかわらず一貫した治療ベネフィットが示唆された。
高い奏効率と極めて持続的な効果: BICR判定による確認されたORRは、ザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法群で70.7%（95% CI 65.0-76.0、n=302）、ザニダタマブ+化学療法群で69.6%（95% CI 63.9-75.0、n=304）、トラスツズマブ+化学療法群で65.7%（95% CI 59.9-71.2、n=308）であった。完全奏効（CR）率はそれぞれ19.6%、17.1%、11.0%であり、ザニダタマブ群で高い傾向が認められた。さらに、奏効が得られた患者における中央値DORは、ザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法群で20.7 vs 8.3 monthsに達し、ザニダタマブ+化学療法群の14.3 vs 8.3 monthsと比較して著しく長期にわたり効果が持続した (Table 1)。
下痢を中心とする安全性プロファイル: グレード3以上の有害事象発現率は、ザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法群で83.3%、ザニダタマブ+化学療法群で73.8%、トラスツズマブ+化学療法群で74.5%であった (Table 2)。重篤な有害事象はそれぞれ58.5%、49.2%、42.4%に認められた。最も頻度の高いグレード3以上の有害事象は下痢であり、ザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法群で24.8%、ザニダタマブ+化学療法群で20.0%、トラスツズマブ+化学療法群で12.9%であった。全グレードの下痢はそれぞれ83.0%、79.0%、53.3%に認められ、ザニダタマブ投与群で高頻度であったが、サイクル1におけるロペラミドの予防投与プロトコルにより管理可能であり、下痢によるザニダタマブの中止率は3剤併用群で4.1%、2剤併用群で1.3%にとどまった。
考察/結論
先行研究との違い: 本試験は、HER2陽性進行胃食道腺癌の一次治療において、HER2標的二重特異性抗体を用いた初めての第3相試験であり、標準治療であるトラスツズマブ+化学療法に対する優越性を実証した。従来の免疫チェックポイント阻害薬併用療法（KEYNOTE-811試験など）では、PD-L1 CPS≥1の集団に効果が限定される傾向があったが、本試験ではPD-L1発現状況（TAPスコア）にかかわらず、ザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法群において一貫したOS改善効果が認められた点が決定的な違いである。
新規性: 本研究は、HER2の異なる2つのエピトープ（ドメイン2およびドメイン4）を同時に標的とする二重特異性抗体ザニダタマブが、単一ドメイン結合抗体であるトラスツズマブを上回る臨床的ベネフィットをもたらすことを第3相臨床試験で初めて証明した。これにより、受容体の架橋・クラスタリング誘導やエンドサイトーシス促進といった独自の作用機序が、実際の患者において極めて強力かつ持続的な抗腫瘍効果（中央値OS 26.4か月、中央値DOR 20.7か月）に変換されることが新規に立証された。
臨床応用: 本試験の結果は、HER2陽性進行胃食道腺癌の一次治療における新たな標準治療の確立を支持するものである。特に、PFSおよびOSの双方で有意な改善を示したザニダタマブ+ティスレリズマブ+化学療法は、今後の臨床現場における有力な治療選択肢となる。ザニダタマブ投与に伴う主要な毒性として下痢が高頻度に認められたため、実臨床への導入にあたっては、サイクル1からのロペラミド予防投与プロトコルの徹底など、適切な副作用管理が不可欠である。また、ザニダタマブ+化学療法群のOS最終解析結果は、PD-1阻害薬の追加を必要としない患者層の同定に寄与する可能性がある。
残された課題: 本試験の中間解析時点では、ザニダタマブ+化学療法群のOS改善が統計学的有意差に達しておらず（p=0.06）、最終解析でのさらなる検証が必要である。また、ザニダタマブ治療後のHER2発現低下や、腫瘍微小環境の変化に伴うADC耐性機序の解明が今後の重要な課題である。さらに、本試験では黒人患者の割合が極めて低く、米国や中東からの登録がなかったため、多様な人種背景における有効性と安全性の検証も求められる。今後は、周術期治療（術前・術後化学療法）への展開や、治療抵抗性獲得後の免疫療法獲得耐性に対する次治療戦略の構築が期待される。
方法
本研究は、国際共同非盲検ランダム化比較第3相試験であるHERIZON-GEA-01（HERIZON-GEA-01 ClinicalTrials.gov number, NCT05152147）試験として実施された。33か国225施設で実施され、対象は中央検査でHER2陽性（IHC 3+、またはIHC 2+/ISH陽性）と確認された未治療の切除不能・局所進行・再発または転移性胃食道腺癌患者（ECOG PS 0-1）とした。合計n=914名の患者を1:1:1にランダム化し、ザニダタマブ（1800 mg [体重70 kg未満] または2400 mg [体重70 kg以上]）+ティスレリズマブ（200 mg）+化学療法群（n=302）、ザニダタマブ+化学療法群（n=304）、トラスツズマブ（初回8 mg/kg、以降6 mg/kg）+化学療法群（n=308）に割り付けた。化学療法はXELOX（capecitabine+oxaliplatin、全体の89.5%で選択）またはフルオロウラシル+シスプラチンを3週毎に投与した。主要エンドポイントは、盲検独立中央判定（BICR）によるPFS、およびOSの2つとした。副次エンドポイントは、BICR判定による客観的奏効率（ORR）、奏効持続期間（DOR）、および安全性プロファイルとした。統計解析では、Kaplan-Meier法を用いて生存曲線を推定し、層別log-rankテストを用いて群間比較を行った。OSの中間解析における多重性の制御には、O’Brien-Fleming法に基づくLan-DeMetsアルファ消費関数を適用した。解析は意図した治療群に基づくITT集団を対象とし、データカットオフは2025年10月1日（中央値追跡期間25.9か月）とした。