- 著者: Shaji Kumar, Susanna Jacobus, Adam Cohen, Matthias Weiss, Natalie Callander, Avina Singh, Terri Parker, Michael Green, Raymond Thertulien, Benjamin Parsons, Pankaj Kumar, Prashant Kapoor, Aaron Rosenberg, Elie Dib, Daniel Almquist, Jeffrey Zonder, Edward Faber, Zihan Wei, Kenneth Anderson, Sagar Lonial, Paul Richardson, Robert Orlowski, Lynne Wagner, S. Vincent Rajkumar
- Corresponding author: Shaji Kumar (Mayo Clinic)
- 雑誌: New England Journal of Medicine
- 発行年: 2026
- Epub日: 2026-07-16
- Article種別: Original Article
- PMID: 42456135
背景
新規診断多発性骨髄腫（NDMM: newly diagnosed multiple myeloma）の治療戦略は、過去20年間で劇的に進化し、生存期間の延長と一部の症例における潜在的な治癒が実現している。初期治療は、かつての定義された治療期間（自律的造血幹細胞移植の有無を含む）から、初期レジメンの継続投与、あるいは移植後の1剤または複数剤による継続的な維持療法へと移行してきた。現在、レナリドミドを用いた維持療法は、一般的に疾患進行（PD: progressive disease）が認められるまで無期限に継続されることが標準的なアプローチとなっている。
しかし、レナリドミド維持療法の適切な投与期間については依然として未解明である。長期間の継続投与は、累積的な毒性リスクの増大や医療コストの増加を伴うが、定義された期間（固定期間）の維持療法と比較して、長期的なアウトカムを実際に改善するかどうかについてのデータは極めて限定的であった。先行研究において、より高用量または長期間の治療戦略が必ずしも適切ではないことが示唆されており、例えば dexamethasone の週1回投与がより強力なレジメンよりも生存期間を延長させた報告や、lenalidomide の計画的な減量および glucocorticoid の中止が継続的な強力投与よりも良好な結果をもたらした報告がある (Larocca et al. 2021, Rajkumar et al. 2010)。
このように、多くの患者が副作用や経済的負担のためにPDまで治療を継続することは困難であるにもかかわらず、適切な投与期間に関するエビデンスが不足しているため、臨床医は維持療法の停止に躊躇するという gap が残されていた。特に標準リスクの患者において、2年という固定期間の治療で十分な効果が得られるのか、あるいは無期限の継続が必要なのかを検証することは、患者のQOL向上と医療経済的視点から極めて重要な課題であった。
目的
本研究の目的は、自律的造血幹細胞移植（ASCT: autologous stem-cell transplantation）を先行して行わない標準リスクの新規診断多発性骨髄腫患者において、導入療法後のレナリドミド維持療法の期間（無期限継続 vs 2年間の固定期間）が、全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）などの臨床的アウトカムにどのような影響を与えるかを検証することである。特に、無期限の維持療法が2年間の固定期間療法と比較して OS を有意に改善するかどうかを、第III相ランダム化比較試験（ENDURANCE試験）を通じて明らかにすることを主眼とした。
結果
全生存期間（OS）における有意差の欠如: 主要評価項目である OS について、推定中央値 86 か月の追跡期間において、無期限群と固定期間群の間で統計的な有意差は認められなかった。7年生存率は、無期限群 68.6% (95% CI 62.1-74.3) vs 固定期間群 69.0% (95% CI 62.4-74.7) であり、差は -0.4 パーセンテージポイント (95% CI -9.0 to 8.3, p=0.93) であった (Fig. 1)。また、2年時点からのランドマーク解析においても、死亡リスクのハザード比は HR 1.06 (95% CI 0.61-1.85, p=0.76) となり、同様に有意差はなかった。制限付き平均生存時間（RMST: restricted mean survival time）の差は -0.8 か月 (95% CI -4.4 to 2.9) であり、RMST比は 0.99 (95% CI 0.94-1.04) と、両群でほぼ同等の生存期間が示された。
無増悪生存期間（PFS）の傾向: 主要な副次評価項目である PFS については、中央値で無期限群 42.5 か月 (95% CI 33.1-56.1) vs 固定期間群 38.9 か月 (95% CI 31.6-46.2) であった。7年 PFS 率では、無期限群 36.1% (95% CI 29.7-42.4) vs 固定期間群 29.7% (95% CI 23.5-36.1) となり、数値上は無期限群で 6.4 パーセンテージポイント高い傾向にあったが、統計的な有意差は認められなかった (95% CI -2.6 to 15.4) (Fig. 2)。RMST の差は 1.4 か月 (95% CI -4.1 to 7.0) であり、RMST比は 1.03 (95% CI 0.92-1.16) であった。
治療反応性と最良奏効率: 維持療法開始時の奏効率は両群で同等であり、維持療法中の最良奏効率（PR: partial response 以上）は、無期限群 92.6% (95% CI 88.6-95.5) vs 固定期間群 94.1% (95% CI 90.4-96.7) であった。完全奏効（CR: complete response）以上の割合は、無期限群 46.7% (95% CI 40.4-53.0) vs 固定期間群 49.2% (95% CI 42.9-55.6) となり、奏効の深さにおいても両群間に明確な差は認められなかった (Table 2)。
有害事象の発生頻度と重症度: 安全性解析において、無期限群では固定期間群に比して有害事象の発生率が有意に高かった。グレード 3 以上の血液学的および非血液学的有害事象の合計発生率は、無期限群 62.4% vs 固定期間群 46.9% であり、特に治療関連のイベントにおいて p=0.009 と有意な差が認められた。非血液学的イベントのグレード 3 以上は、無期限群 48.2% vs 固定期間群 31.5% であった。副作用による治療中止率は、無期限群 15.3% vs 固定期間群 9.8% であり、主な原因は疲労、貧血、好中球減少、下痢であった。
二次性悪性腫瘍の累積発生率: 非メラノーマ皮膚癌を除いた二次性原発癌の発生について、5年累積発生率は無期限群 11.2% vs 固定期間群 8.3% であった (Fig. 3)。無期限群で 31 例、固定期間群で 26 例の二次性癌が認められ、長期投与に伴うリスクのわずかな上昇が示唆された。
治療曝露量と用量調整: 投与サイクルの平均数は、無期限群 38.5 ± 31.9 回 vs 固定期間群 18.2 ± 8.0 回であった。副作用による用量調整を受けた患者の割合は、無期限群 62.0% vs 固定期間群 44.5% となり、無期限群でより頻繁に減量が行われた。24サイクル終了時点でのレナリドミドの中央用量は、無期限群 10 mg vs 固定期間群 15 mg であった。
患者背景と導入療法の分布: 第2回ランダム化に進んだ n=516 例のうち、無期限群に n=260 例、固定期間群に n=256 例が割り付けられた。導入療法として KRd (carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone) を受けた割合は無期限群 57.7% vs 固定期間群 57.8% であり、VRd (bortezomib, lenalidomide, dexamethasone) は無期限群 42.3% vs 固定期間群 42.2% と、背景因子は良好にバランスしていた (Table 1)。
考察/結論
先行研究との違い: 本研究の結果は、維持療法を「行うか行わないか」を比較した過去の試験とは異なり、維持療法の「適切な期間」に焦点を当てた点に特徴がある。従来の試験では無期限の維持療法が有効であるとされてきたが、本研究では 2 年間の固定期間療法で十分な OS の維持が可能であることを示した。これは、導入療法の強力化により、維持療法開始時点での奏効が深まっているという現代の治療背景を反映していると考えられる。
新規性: 本研究で初めて、標準リスクの NDMM 患者において、レナリドミドの 2 年間固定投与が、無期限の継続投与と比較して OS を損なうことなく、かつ有害事象の負担を軽減できることを前向きランダム化比較試験により実証した。これは、これまで「PDまで継続」という慣習的に行われてきた治療戦略に疑問を投げかける新規の知見である。
臨床応用: 本知見の臨床的意義は極めて大きく、特に副作用に苦しむ患者や、医療コストの削減が必要な環境において、2年という明確な治療終了期限を提示できる点にある。臨床現場では、患者のQOLを損なう低グレードの副作用（疲労、下痢、ニューロパチーなど）が蓄積することを避けるため、2年での治療停止を検討することが妥当であると考えられる。また、固定期間で治療を停止することで、将来的な再発時にレナリドミドを再導入できる可能性が高まるという戦略的メリットも期待できる。
残された課題: 今後の検討課題として、本試験が「標準リスク」の患者を対象としていたため、高リスク群における最適な投与期間については依然として不明であり、現在進行中の試験による検証が必要である。また、MRD (minimal residual disease) 陰性などの深い奏効が得られた患者において、個別に投与期間を短縮できるかという個別化戦略の構築が limitation として挙げられる。今後は、バイオマーカーに基づいた治療停止基準の策定が重要な方向性となる。
結論: 標準リスクの新規診断多発性骨髄腫患者において、導入療法後のレナリドミド無期限維持療法は、2年間の固定期間療法と比較して全生存期間を有意に改善しなかった。
方法
本研究は、ECOG-ACRIN (Eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiation Oncology) を通じて実施されたオープンラベル第III相ランダム化比較試験（ENDURANCE試験、NCT01863550）である。
対象患者: 自律的造血幹細胞移植（ASCT）を先行して行わない、標準リスクの新規診断多発性骨髄腫（NDMM）成人患者を組み入れた。高リスク群（t(14;16), t(14;20), del17p 陽性、LDH 2倍超、末梢血プラズマ細胞 20%超、または高リスク GEP70 シグネチャー）は除外された。導入療法として、KRd (carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone) を 9 サイクル、または VRd (bortezomib, lenalidomide, dexamethasone) を 12 サイクル投与し、PDを認めず完了した患者が維持療法のランダム化対象となった。
介入内容: 維持療法フェーズにおいて、患者を 1:1 の割合で以下の 2 群にランダムに割り付けた。
- 無期限群 (Indefinite-duration group): レナリドミド 15 mg/day（21日投与/7日休薬の 4 週サイクル）を PD まで継続投与。
- 固定期間群 (Fixed-duration group): 同レナリドミドを 2 年間のみ投与。 いずれの群でも、PD、許容できない毒性、非プロトコル治療の開始、または同意撤回時に治療を中止した。
評価項目と統計解析: 主要評価項目は全生存期間（OS）とし、第 2 回ランダム化からあらゆる原因による死亡までの期間と定義した。主要な副次評価項目は無増革生存期間（PFS）とした。 統計解析は ITT (intention-to-treat) 集団を対象に行い、生存曲線の推定には Kaplan-Meier 法を用いた。群間比較には層別ログランク検定（stratified log-rank test）を用い、死亡リスクの推定には層別コックス回帰（stratified Cox proportional-hazards regression model）を用いた。また、RMST (restricted mean survival time) を用いて生存期間の定量的差を算出した。有意水準は両側 5% とし、80% の検出力で OS の中央値を 5 年から 7.5 年へ延長することを検出できるよう設計された。