- 著者: Hung JJ, Jeng WJ, Hsu WH, Wu KJ, Chou TY, Hsieh CC, Huang MH, Liu JS, Wu YC
- Corresponding author: Yu-Chung Wu (Division of Thoracic Surgery, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan)
- 雑誌: Thorax
- 発行年: 2010
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article
- PMID: 20335294
背景
Stage I非小細胞肺癌（NSCLC）は、外科的切除が根治的治療の第一選択であるが、術後の再発、特に遠隔転移は依然として主要な死亡原因である。過去の報告では、Stage I NSCLC完全切除後の遠隔転移再発率は14%から23%の範囲で発生することが示されている (Harpole et al. 1995; Martini et al. 1995; Jones et al. 2006)。遠隔転移は局所再発とは異なり、根治的切除が困難な場合が多く、化学療法、放射線療法、または転移切除術が主な治療選択肢となる。しかし、これらの治療法が再発後生存に与える影響や、遠隔転移のパターンが予後にどう関連するかについては、詳細なデータが不足しているのが現状である。
これまでの研究では、再発後生存に関する予後因子がいくつか報告されているが、その多くは局所再発と遠隔転移を混在させた解析であり、遠隔転移のみに焦点を当てた研究は限られていた (Sugimura et al. 2007; Nakagawa et al. 2008)。遠隔転移後の予後因子を明確にすることは、患者の層別化、治療戦略の最適化、および予後予測に不可欠である。例えば、disease-free interval (DFI) の長さ、転移部位の数、特定の臓器への転移、および再発後の治療の有無などが予後因子として示唆されてきたが、Stage I NSCLCにおける遠隔転移後の再発後生存に特化した独立した予後因子は未解明な部分が多かった。特に、単臓器転移と多臓器転移のパターンが再発後生存に与える影響や、特定の転移部位（例：骨、脳、肺、肝臓）が予後にどう関連するかについては、より詳細な検討が必要であるにもかかわらず、その知見が不足している。
本研究の先行研究として、台北栄民総医院の同一コホートを対象とした研究 (Hung et al. 2009) では、Stage I NSCLCの局所再発後の予後因子が解析されており、再発後治療の実施が予後改善因子であることが示されている。しかし、遠隔転移に特化した詳細な解析は行われていなかった。遠隔転移は局所再発とは異なる生物学的特性と治療反応性を持つ可能性があり、その予後因子を個別に評価することは臨床的に重要な意義を持つ。遠隔転移のみに焦点を当てた研究が限られていたため、この領域には依然として大きな知識のギャップが残されている。
本研究は、Stage I NSCLC完全切除後に遠隔転移を来した患者群に特化し、遠隔転移のパターンを詳細に分類し、再発後生存の独立した予後因子を同定することを目的とした。これにより、遠隔転移を来したStage I NSCLC患者の予後予測と個別化医療の進展に貢献することが期待される。
目的
本研究の目的は、Stage I NSCLC完全切除後に遠隔転移を来した患者群において、遠隔転移のパターン（単臓器転移と多臓器転移）を詳細に分類し、特に単臓器転移を来した患者における再発後生存の独立した予後因子を同定することである。
具体的には、以下の点を明らかにすることを目指した。
- Stage I NSCLC完全切除後の遠隔転移の発生率、初回遠隔転移までの期間、および再発後生存率を評価する。
- 遠隔転移のパターン（単臓器転移と多臓器転移）の頻度と、それぞれのグループにおける臨床病理学的特徴を比較する。
- 単臓器転移を来した患者において、転移部位（肺、脳、骨、肝臓など）が再発後生存に与える影響を評価する。
- Disease-free interval (DFI) の長さ、患者背景因子（性別、喫煙指数、組織型など）、および遠隔転移に対する治療の有無が、単臓器転移患者の再発後生存に与える独立した予後因子であるかを多変量解析により同定する。
これらの解析を通じて、Stage I NSCLC術後に遠隔転移を来した患者の予後予測を改善し、より個別化された治療戦略の策定に資する知見を提供することを目的とした。特に、転移部位の生物学的特性と治療可能性が予後を規定する可能性を検証し、臨床的意義を考察する。
結果
コホート全体の概要と転移パターン: 970例のStage I NSCLC完全切除患者のうち、933例（96.2%）が完全なフォローアップデータを利用可能であった。このうち166例（17.8%）が術後に遠隔転移のみで再発した。これらの166例における中央値追跡期間は23.4ヶ月（範囲2.1〜100.8ヶ月）であり、初回遠隔転移までの期間の中央値は12.1ヶ月（範囲0.9〜65.1ヶ月）であった。遠隔転移の約84%が術後2年以内に発生した。166例全体での1年および2年再発後生存率はそれぞれ37.7%および18.9%であった。最終フォローアップ時において、3例のみが生存しており、159例が癌により死亡、1例が他の原因で死亡、3例が原因不明で死亡した。
転移パターン別の患者特性と再発後生存比較: 遠隔転移のパターンは、単臓器転移が106例（63.9%）、多臓器転移が60例（36.1%）であった（Table 1）。単臓器転移群は、多臓器転移群と比較して、左肺腫瘍の割合が高く（36.8% vs 15.0%, p=0.003）、扁平上皮癌の割合が高く（33.9% vs 16.7%, p=0.005）、臓側胸膜浸潤の頻度が低い（15.1% vs 30.0%, p=0.016）という特徴が認められた。単臓器転移群における1年および2年再発後生存率はそれぞれ30.2%および15.1%であった（Figure 1）。単臓器転移と多臓器転移の間で再発後生存率に統計的に有意な差は認められなかった（HR 0.787; 95% CI 0.569〜1.089; p=0.133）。この結果は、転移臓器の数よりも、転移部位の生物学的特性や治療可能性が予後を規定する可能性を示唆する。
単臓器転移部位の内訳と治療状況: 単臓器転移106例における最も一般的な転移部位は骨（34例、32.1%）であり、次いで脳（31例、29.2%）、肺（22例、20.8%）、肝臓（14例、13.2%）であった（Table 2）。遠隔転移に対する治療の内訳は、手術が9例、化学療法が13例、放射線療法が21例、化学療法と放射線療法の併用が5例であった。13例の患者は遠隔転移後に治療を受けなかった（8例は全身状態不良のため、1例は代替治療を求めたため、2例は治療を拒否したため、2例は不明な理由による）。多臓器転移群と比較して、単臓器転移群では治療を受けない患者が有意に多かった（12.3% vs 1.7%, p=0.009）。
単変量解析における予後因子 (単臓器転移106例): 単変量解析の結果、性別（男性であること: HR 1.905; 95% CI 1.112〜3.257; p=0.019）、喫煙指数（HR 1.008/pack-year; 95% CI 1.000〜1.016; p=0.040）、組織型（扁平上皮癌であること: HR 1.802; 95% CI 1.183〜2.740; p=0.006）が再発後生存の予後不良因子として同定された（Table 3）。一方、disease-free interval (DFI) が16ヶ月超であること（HR 0.462; 95% CI 0.295〜0.721; p=0.001）、肺転移の存在（HR 0.596; 95% CI 0.367〜0.968; p=0.037）は予後良好因子として示された。骨転移の存在は予後不良因子であった（HR 1.553; 95% CI 1.016〜2.375; p=0.042）。遠隔転移に対する治療の実施は、最も強力な予後良好因子であり、ハザード比は0.253（95% CI 0.129〜0.494; p<0.001）であった。
多変量解析における独立予後因子 (単臓器転移106例): 単変量解析でp値が0.1未満であった変数に加え、脳転移と肝転移も相互調整のために多変量解析に投入された。多変量解析の結果、DFIが16ヶ月超であること（HR 0.534; 95% CI 0.288〜0.990; p=0.046）と、遠隔転移に対する治療の実施（HR 0.245; 95% CI 0.089〜0.673; p=0.006）の2因子が、再発後生存の独立した予後良好因子として同定された（Table 4）。DFIが16ヶ月超の患者は、16ヶ月以下の患者と比較して死亡ハザードが約半分に減少した。また、治療を受けた患者は、治療を受けなかった患者と比較して死亡ハザードが約75%減少した。再手術を受けた患者と化学療法および/または放射線療法を受けた患者の間で再発後生存に有意差は認められなかった（log-rank p=0.085）。しかし、再手術後の術後死亡2例（肺切除後の呼吸不全による）を除外して解析したところ、再手術群で有意に良好な予後が示された（p=0.021）。性別、組織型、骨転移、肺転移は多変量解析では独立した予後因子とはならなかった。
転移部位の臨床的意義: 単変量解析では肺転移が予後良好因子（HR 0.596; 95% CI 0.367〜0.968; p=0.037）として示されたが、多変量解析では独立因子とはならなかった。しかし、この結果は、対側肺転移が第7版TNM分類でM1aに格上げされた臨床的根拠を支持するものである。骨転移は単臓器転移で最も多い部位（32.1%）であり、単変量解析では予後不良因子（HR 1.553; 95% CI 1.016〜2.375; p=0.042）であったが、多変量解析では有意性は失われた。脳転移は29.2%の患者で認められたが、DFIとの交互作用の詳細な解析は本研究の範囲外であった。
考察/結論
本研究は、Stage I NSCLC完全切除後に遠隔転移を来した患者群における再発後生存の予後因子を詳細に解析した。最も重要な知見は、disease-free interval (DFI) が16ヶ月超であることと、遠隔転移に対する治療の実施が、単臓器転移患者の再発後生存における独立した予後良好因子であることを示した点である。
先行研究との違い: 多くの先行研究 (Sugimura et al. 2007; Nakagawa et al. 2008) が局所再発と遠隔転移を混在させて解析していたのに対し、本研究は遠隔転移のみに焦点を当て、特に単臓器転移患者の予後因子を詳細に検討した点でこれまでと異なる。また、DFIの閾値を16ヶ月と設定し、その臨床的意義を明確にした点も特筆すべきである。Walsh et al. (1995) はDFI > 12ヶ月が予後良好因子であると報告しているが、本研究ではより長いDFI (> 16ヶ月) が独立した予後因子として同定された。
新規性: 本研究で初めて、Stage I NSCLC術後の遠隔単臓器転移において、DFIが16ヶ月超であること（HR 0.534; 95% CI 0.288〜0.990; p=0.046）と、遠隔転移に対する治療の実施（HR 0.245; 95% CI 0.089〜0.673; p=0.006）が独立した予後良好因子であることを多変量解析で明確に示した。DFIが長いことは、腫瘍の生物学的悪性度が低い表現型を反映している可能性があり、再発後治療の実施は、積極的な介入が生存期間の延長に寄与することを強く示唆する。特に、治療実施によるハザード比の低下（約75%）は、その有益性を強調するものである。この知見は、これまでの報告にはない新規な情報である。
臨床応用: これらの知見は、Stage I NSCLC術後に遠隔転移を来した患者の予後予測と治療戦略の決定に重要な臨床的意義を持つ。DFIが16ヶ月超の患者や、遠隔転移に対して治療が可能な患者は、より積極的な治療介入を検討すべきである。特に、再手術が可能な患者では、術後死亡リスクを考慮しつつも、より良好な予後が期待できる可能性がある。この結果は、患者の層別化に基づいた個別化医療の推進に貢献し、臨床現場での意思決定を支援する。
残された課題: 本研究は単一施設での後方視的解析であるため、患者選択バイアスや治療方針の時間的傾向によるバイアスは避けられないlimitationである。また、多臓器転移患者における予後因子については、単臓器転移患者ほど詳細な解析が行われていない。今後の検討課題として、多施設共同の前向き研究により、本研究で同定された予後因子の妥当性を検証する必要がある。さらに、現代医療における抗PD-1抗体、EGFR-TKI、ALK阻害薬などの分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬の登場により、再発後生存が改善している可能性があり、これらの新規治療が遠隔転移後の予後に与える影響についても、今後の研究で評価されるべきである。多臓器転移患者における転移臓器の順序や転移病巣の数と予後との関連性も、さらなる調査が必要な領域である。
方法
本研究は、1980年1月から2000年12月までの期間に、台北栄民総医院で病理学的Stage I NSCLCの完全切除術を受けた970例の患者を対象とした後方視的コホート研究である。本研究は、単一施設の後方視的コホート研究として実施された。術前病期診断は、胸部および上腹部CTスキャン、気管支鏡検査をルーチンで実施し、骨シンチグラフィーおよび脳CTスキャンで遠隔転移を除外した。縦隔リンパ節腫大（直径1.0 cm超）がCTスキャンで認められた場合にのみ縦隔鏡検査を実施した。PETスキャンは研究期間中、一般的な検査ではなかった。術前診断で遠隔転移が疑われた患者は開胸術の対象から除外された。
完全切除術は肺癌および縦隔リンパ節郭清/サンプリングを含み、術後補助療法を受けた患者はいなかった。組織型はWHO分類に基づき、病期は国際肺癌病期分類のTNM分類に従って決定された。
患者は術後2年間は3ヶ月ごと、その後は6ヶ月ごとに外来でフォローアップされた。フォローアップ時には胸部および上腹部CTスキャンをルーチンで実施し、骨シンチグラフィーは術後2年間は6ヶ月ごと、その後は年1回実施された。神経症状が出現した場合や臨床的に疑われた場合には脳CTスキャンが実施された。遠隔転移が発見された場合、他の転移部位を探索するための検査が実施された。
遠隔転移は、対側肺または半胸郭および縦隔外の腫瘍再発と定義された。遠隔転移のみの再発は、初回手術から死亡または最終フォローアップまでに遠隔転移のみが発見された場合と定義された。二次原発肺癌と再発NSCLCの鑑別にはMartiniおよびMelamedの基準が適用された。単臓器転移は1つの臓器部位のみに転移が発見された場合、多臓器転移は複数の臓器部位に転移が発見された場合と定義された。再発後生存期間は、初回遠隔転移が確認された日から死亡または最終フォローアップ日までの期間（月単位）と定義された。
解析対象は、970例中、遠隔転移のみで再発した166例（17.8%）であった。これらの患者は、遠隔転移のパターンに基づいて単臓器転移群（106例、63.9%）と多臓器転移群（60例、36.1%）に分類された。単臓器転移群を対象に、再発後生存の予後因子を評価するため、以下の臨床病理学的因子が単変量および多変量解析に用いられた：再発時年齢、性別（男性 vs 女性）、喫煙指数、腫瘍部位（右 vs 左）、組織型（扁平上皮癌 vs 非扁平上皮癌）、腫瘍径、肺切除範囲、T因子（T2 vs T1）、臓側胸膜浸潤の有無、disease-free interval (DFI)（>16ヶ月 vs ≦16ヶ月）、肺転移の有無、脳転移の有無、骨転移の有無、肝転移の有無、および遠隔転移に対する治療の有無（あり vs なし）。
再発後生存率はKaplan-Meier法を用いて算出された。群間の比較には、カテゴリカル変数にはχ²検定、連続変数には独立サンプルt検定が用いられた。喫煙指数およびDFIについては、中央値とその分布がMann-Whitney検定を用いて比較された。単変量および多変量解析はCox比例ハザードモデル（Cox proportional hazards model）を用いて実施され、SPSSソフトウェア（バージョン12.0）が使用された。死亡のハザード比（HR）とその95%信頼区間（CI）も算出された。単変量解析でp値が0.1未満の変数のみが多変量解析に投入された。統計的有意水準はp < 0.05と定義された。