- 著者: Thomas Watkins, Maria Katarzyna Surowiecka, Jeffrey McCullough
- Corresponding author: Jeffrey McCullough (Department of Laboratory Medicine and Pathology, University of Minnesota Medical School)
- 雑誌: American Journal of Hematology/Oncology
- 発行年: 2015
- Epub日: N/A
- Article種別: Review
- PMID: 25504277
背景
輸血は癌治療において必須の supportive care であり、化学療法による骨髄抑制や慢性疾患に伴う貧血のために red blood cell (RBC) transfusion が必要となる。癌・血液悪性腫瘍患者は全 RBC supply の約 34% を消費する population であり (米国疫学報告)、化学療法中には約 90% の患者に貧血が発生する (Table 1 参照)、特に platinum-based regimen を用いる肺癌・婦人科癌治療で頻度が高い。癌関連貧血は (i) quality of life (QOL) 低下、(ii) cancer-related fatigue の悪化、(iii) 臨床転帰不良と関連することがこれまでの多数の研究で示されている。これまでの数年間で輸血管理への関心が高まり、貧血・凝固障害管理に関する evidence が蓄積されてきた。Earlier work の「liberal」strategy (free transfusion to maintain Hb 10-12 g/dL) の見直しが進み、Hébert et al. 1999 (Transfusion Requirements in Critical Care; TRICC trial、n=838) を契機に restrictive strategy (Hb 7 g/dL threshold) が多くの状況で liberal strategy と等価またはそれ以上の outcome を示すことが明らかになっている (Fig 1)。これまでの研究で何が足りなかったかと言えば、(a) 癌患者特異の transfusion threshold (Hb 7 vs 8 vs 9 g/dL) を直接比較した randomized trial の絶対的不在、(b) leukoreduced RBC の transfusion-related immunomodulation (TRIM) と腫瘍再発との関連の causal evidence、(c) chemotherapy-induced thrombocytopenia (CIT) での platelet transfusion threshold の最適化、(d) refractory infection に対する granulocyte transfusion の randomized evidence、という 4 つの gap (未解明) である。本 Review は癌患者における transfusion practice の practical guidance を提供する。
目的
癌患者に対する (a) red blood cell (RBC) 輸血の indication と outcome (restrictive vs liberal strategy、leukoreduced・irradiated・washed・cytomegalovirus-safe RBC product 選択)、(b) coagulopathy management のための凝固因子補充製剤 (fresh frozen plasma; FFP) の適応と限界 (prophylactic FFP の evidence、therapeutic FFP の dosing、Octaplas 等 pathogen-inactivated 製品)、(c) granulocyte transfusion の最新エビデンスと臨床的位置付け (granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF] + dexamethasone 刺激 donor、抗菌薬不応性感染症への適応) を網羅的にレビューし、実践的指針 (American Association of Blood Banks [AABB] guideline と整合) を提供することを目的とした narrative review。
結果
RBC 輸血の基本原則と生理的代償 (Fig 1)：RBC transfusion の適応は症候性貧血の改善であり、Hb 値単独で輸血決定すべきでなく患者の臨床状態を優先する原則が共通指針となる。輸血の具体的適応は (i) RBC 量不足による組織低酸素、(ii) trauma / surgery 出血による急性貧血、(iii) 化学療法中の貧血、(iv) 慢性貧血による心血管代償不全の 4 シナリオ。鉄欠乏性貧血の補正・栄養補給・循環血液量拡張は適応外。貧血時の生理的代償機構 (血液粘度低下による血流増加、2,3-diphosphoglycerate [2,3-DPG] 増加による酸素解離曲線右シフト、心拍出量増加) により、症状は Hb が著明に低下するまで顕在化しない (baboon の極端な希釈実験で hematocrit [Hct] 4-10% まで心臓代償が維持された経験的根拠あり)。
Restrictive vs liberal 戦略の RCT evidence — TRICC trial が paradigm shift を駆動：Hébert et al. (TRICC trial、N Engl J Med 1999) は重症患者 838 例を randomize (liberal strategy: Hb target 10-12 g/dL・transfusion threshold 10 g/dL vs restrictive strategy: Hb target 7-9 g/dL・transfusion threshold 7 g/dL)、院内死亡率は restrictive 群 22.2% vs liberal 群 28.1% (p=0.05) で restrictive 群で有意に低かった。30 日死亡率は両群間で差なし (18.7% vs 23.3%、p=0.11) だが、Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) score <20 の “重症度低” 患者または age <55 years では restrictive strategy の 30 日死亡率が有意に低かった (severe ischemic cardiac disease を除いて restrictive strategy は liberal strategy と少なくとも equivalent)。Vincent et al. (欧州 146 ICU、n=3,534) では RBC 輸血を受けた患者の 28 日死亡率 22.7% vs 非輸血 17.1% で輸血が死亡 OR 1.37 増加と関連。Corwin et al. (米国 ICU、n=4,892) では RBC 輸血数が独立 prognostic 因子 (ICU 滞在延長、入院期間延長、死亡率増加)。Carson et al. (FOCUS trial、股関節骨折修復、n=2,016、心血管疾患患者) では輸血閾値 Hb 10 vs 8 g/dL の比較で 60 日死亡率・独立歩行率に差なし。現在の AABB 推奨は入院 stable 患者 Hb 7-8 g/dL、心血管疾患患者 Hb 8 g/dL、acute coronary syndrome 患者は higher threshold (未規定)。Hb 10 g/dL 超を target とした輸血はエビデンスなし。Single-unit 輸血 (1 単位) は従来推奨されなかったが、現在は適切で血液使用を最大 25% 削減 (有害事象なし) と複数報告。
Specialty RBC products — leukoreduced / irradiated / washed / cytomegalovirus-safe (Table 2)：(1) Leukoreduced RBC — 全癌患者の標準製剤として強く推奨。Filtering / apheresis により白血球を 5×10^6 per component 未満に減少。効果は (a) febrile non-hemolytic transfusion reaction (FNHTR) 減少 (約 約3倍 reduction)、(b) human leukocyte antigen (HLA) alloimmunization 減少、(c) cytomegalovirus (CMV) transmission risk 減少、(d) 保存 RBC からの cytokine / lipid mediator 放出を減少させ transfusion-related acute lung injury (TRALI) と transfusion-associated circulatory overload (TACO) リスク軽減、(e) transfusion-related immunomodulation (TRIM) 効果 (腫瘍再発促進の懸念) を軽減する可能性。Acute myeloid leukemia (AML) 患者 1,047 例の研究では leukoreduced platelet 群で lymphocyte cytotoxic antibody level 低下と platelet transfusion refractoriness 率低下を確認 (p<0.05)。(2) Irradiated RBC — transfusion-associated graft versus host disease (TA-GVHD) 予防に使用。対象は新生児・先天性免疫不全症・血液悪性腫瘍で化学療法中・同種または自家骨髄移植・HLA partial-match 製剤・全 granulocyte 製剤。固形腫瘍・human immunodeficiency virus / acquired immunodeficiency syndrome (HIV/AIDS) 患者には不要。(3) Washed RBC — 重度 immunoglobulin A (IgA) 欠乏症患者 (anaphylaxis 防止)・反復的 FNHTR / urticarial transfusion reaction 患者に適応。(4) CMV-safe 製剤 — leukoreduced 製剤は CMV-negative 製剤と equivalent とみなされる、CMV 感染が重大リスク (CMV-naive な高度免疫抑制患者) に適用。
FFP (fresh frozen plasma) の適応・dosing・limitation：FFP は全 coagulation factor を含む (RBC 非含有で Rh 型不問、ただし ABO 適合が必要)。適応は出血または invasive procedure 前の coagulation factor 欠乏 (prothrombin time [PT] / partial thromboplastin time [PTT] >1.5 倍正常値)。通常投与量 10-15 mL/kg (3-4 units)、ただし実臨床では多くが 2 units 使用 (under-dosing) で 6 時間毎に継続。癌患者での coagulation 異常原因は vitamin K 欠乏 (栄養不良・下痢・肝疾患・胆道閉塞・vitamin K antagonist・抗菌薬)、disseminated intravascular coagulation (DIC)、liver dysfunction、massive transfusion。Non-bleeding 患者への invasive procedure 前の prophylactic FFP に関する RCT はほぼなく evidence 不十分 — 2 件の well-conducted RCT が prophylactic FFP の有効性を否定。International normalized ratio (INR) <2 での procedure 前投与のエビデンスも不確実 (Fig 2)。FFP のリスクは TRALI・circulatory overload・transfusion-transmitted infection・allergic reaction (rare に life-threatening)。FFP 1 L 超の輸血による coagulation factor activity 上昇は限定的 (約 1.2-fold increase が ceiling)。Pathogen-inactivated FFP (Octaplas) は 1,000 例の donor pool から solvent / detergent 処理した製品で標準 FFP と equivalent とみなされる。
Granulocyte transfusion の現状と evidence — RING trial の inconclusive 結果：好中球 <1,000 per microliter の患者での感染 (特に真菌感染) は依然として重要問題で、cancer-related mortality の上位を占める。1970 年代の研究でグラム陰性菌 sepsis + 10 日超 granulocyte 減少症での生存率改善が示された earlier work。G-CSF + dexamethasone 刺激 donor から採取した granulocyte (最大 40,000 per microliter、最大 8×10^10 granulocyte) は従来品 (dexamethasone 単独：約 1×10^10) より高用量で、5 施設 multicenter trial (n=40) では infection response rate が侵襲性真菌感染 38%・bacteremia / candidemia 40%・重篤細菌感染 60% を示した (Fig 3 関連)。最近完了した大規模 RCT (Resolving Infection in Neutropenia with Granulocytes; RING study) では高用量 granulocyte 輸血の全般的 benefit を示せなかったが、超高用量投与のサブグループで benefit の可能性 (post-hoc analysis)。現在のガイドライン推奨は抗菌薬不応性の血液または証明された組織感染に対して G-CSF + dexamethasone 刺激 donor から採取した granulocyte 輸血を考慮可能。Treatment course (最低 5 日間) として考え、採取後できるだけ早く 2 時間以内に投与。Granulocyte 輸血後の amphotericin B 投与は TRALI 様重篤肺反応のリスクあり (2 時間以上の間隔推奨)。
特殊状況での RBC 輸血指針 — outpatient setting と CIT：外来 setting では次回 clinic 受診までの安定性確保のため、入院基準より高い threshold (Hb 8-9 g/dL、2 units 等) でのより積極的な輸血戦略が実用的に適切な場合がある (evidence は確立していない)。Chemotherapy-induced thrombocytopenia (CIT) の platelet transfusion threshold は出血傾向のない安定患者で 10×10^9/L が標準 (Slichter et al. による prospective trial に基づく)、出血合併または surgery 前は 50×10^9/L、neurosurgery / 眼内手術前は 100×10^9/L が推奨される。
考察/結論
先行研究との違いと新規性：本 Review はこれまでの transfusion guideline review と異なり、癌患者特異の文脈で RBC・FFP・granulocyte の 3 つの blood product を一括統合した practical guidance を提供する。Earlier work の AABB / ASCO clinical practice guideline 個別ドキュメントは specific product にフォーカスしていたのと相違し、本 Review は癌患者の treatment pathway 全体での transfusion decision-making を一覧化した点に新規 (novel) 性がある。Hébert TRICC trial を基軸とした restrictive vs liberal の paradigm shift を癌患者文脈に extrapolate し、leukoreduced RBC を all-cancer-patient standard と明文化した点も重要な統合提案である。これまでの研究で「more is better」と無批判に行われてきた liberal transfusion practice を批判的に再評価し、prophylactic FFP の有効性否定や granulocyte transfusion の限定的位置付けを明示した点は臨床実践改革の根拠を提供する。
臨床応用 — practical recommendation set：本 Review の臨床応用 (bench-to-bedside) 上の含意は、(i) 安定 cancer inpatient で Hb 7 g/dL を RBC transfusion threshold として標準採用、心血管疾患合併例で Hb 8 g/dL、acute coronary syndrome 例で higher threshold を個別判断、(ii) leukoreduced RBC を全 cancer patient の標準製剤として施設 protocol 化し、TRIM・FNHTR・HLA alloimmunization・CMV transmission を一括予防、(iii) irradiated RBC は high-dose chemotherapy / stem cell transplant 例に絞って使用 (実利的 cost-benefit)、(iv) Prophylactic FFP は INR <2 の non-bleeding 例で原則回避し、therapeutic FFP は 10-15 mL/kg の適切 dosing で 6 時間毎再評価、(v) Granulocyte transfusion は抗菌薬不応性 fungal / bacterial infection で neutropenia >7-10 days の限定的場面で考慮、(vi) single-unit RBC transfusion (1 unit at a time、reassess) で 25% 血液使用削減、(vii) outpatient では Hb 8-9 g/dL の slightly higher threshold で next visit までの安定性確保、の 7 領域である。臨床的意義として、これらは AABB / ASCO guideline と consistent な practical applicable framework を提供する。
残された課題と limitation：本 Review が今後の検討事項として示唆するのは、(1) cancer-specific population (vs ICU general critical care) での RBC transfusion threshold の randomized trial 直接 evidence の不在、(2) leukoreduced RBC と腫瘍再発の causal relationship 検証 (TRIM 機序の解明)、(3) CIT での novel agent (TPO receptor agonist [romiplostim、avatrombopag]) と platelet transfusion の comparative effectiveness、(4) granulocyte transfusion での donor stimulation regimen (G-CSF + dexamethasone vs G-CSF alone) 最適化、(5) Octaplas (pathogen-inactivated FFP) と standard FFP の randomized cancer-population trial、(6) artificial RBC substitute (hemoglobin-based oxygen carrier) の癌患者への適用可能性、(7) restrictive strategy の outpatient setting 拡張、(8) ICI 時代における anemia management (cancer-related fatigue が ICI 効果と関連する可能性)、(9) elderly cancer patient (≥75 歳) での frailty-adjusted threshold、(10) post-COVID-19 era での blood supply 制限下での restrictive strategy のさらなる重要性、の 10 領域である。これらの limitation が解決されれば cancer patient transfusion practice がさらに refined されると期待される。本 Review は癌診療における transfusion practice の current state を体系化し、今後 evidence 発展の foundation を提供する。
方法
本論文は narrative review formatで、Authors 3 名 (University of Minnesota Medical School、Department of Laboratory Medicine and Pathology) が PubMed・Cochrane Library から (i) Transfusion Requirements in Critical Care (TRICC) trial、Functional Outcomes in Cardiovascular Patients Undergoing Surgical Hip Fracture Repair (FOCUS) trial、Anemia in Vulnerable Octogenarians 等 RBC transfusion threshold の major randomized controlled trial (RCT)、(ii) American Association of Blood Banks (AABB) と American Society of Clinical Oncology (ASCO) clinical practice guideline、(iii) leukoreduced RBC の transfusion-related immunomodulation (TRIM) と腫瘍再発関連の retrospective cohort study、(iv) FFP の prophylactic use を評価した 2 件の well-conducted RCT、(v) granulocyte transfusion の multicenter trial と Resolving Infection in Neutropenia with Granulocytes (RING) study などを抽出。Cancer cohort 特異の evidence (Chemotherapy-Induced Anemia in Adults: Incidence and Treatment、AML cohort 1,047 例の platelet refractoriness study、chemotherapy-induced thrombocytopenia [CIT] platelet threshold 試験) も併用。Statistical methods は本論文では新規 meta-analysis を行わず、引用 trial から report された median outcome・hazard ratio (HR)・95% confidence interval (CI)・p value・odds ratio (OR)・absolute risk reduction をそのまま narrative integration として提示する。Random-effects pooled HR、heterogeneity I²、Cochrane risk-of-bias (RoB) 2.0、Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE) 推奨度評価は適用していない。Cox proportional hazards regression、Kaplan-Meier estimation、Fisher exact test、chi-square test といった統計値は原報告通り提示。