Antibody-drug conjugate (抗体薬物複合体)
一行要約
Antibody-drug conjugate (ADC) は腫瘍表面抗原を認識する monoclonal antibody に細胞傷害性 payload を切断可能 / 非切断 linker で連結した薬剤クラスで、抗体の標的選択性と化学療法の細胞傷害性を融合する。NSCLC では HER2 標的 trastuzumab deruxtecan、TROP2 標的 datopotamab deruxtecan、HER3 標的 patritumab deruxtecan 等が臨床展開しており、bystander effect を介した不均一抗原発現腫瘍への効果が特徴。本ページはクラス総説で、各薬剤の詳細データは ADC に集約される。
メンバー (NSCLC 関連)
| ADC | 標的 | payload | 代表試験 |
|---|---|---|---|
| Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) | HER2 | topoisomerase I 阻害 (DXd) | DESTINY-Lung01/02 |
| Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) | TROP2 | DXd | TROPION-Lung |
| Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) | HER3 | DXd | HERTHENA-Lung |
| Telisotuzumab vedotin | c-MET | MMAE | LUMINOSITY |
| Tusamitamab ravtansine | CEACAM5 | DM4 | CARMEN-LC03 |
主要エビデンス
- HER2 変異 / 過剰発現 NSCLC で T-DXd が DESTINY-Lung プログラムにより奏効を示し (HER2-directed-therapy)、NSCLC ADC 時代を切り拓いた (DESTINY-Lung02)。
- TROP2 標的 Datopotamab-deruxtecan が非扁平 NSCLC で化療を上回る活性を示し、IO 併用も探索される。
- HER3 標的 ADC は EGFR-TKI 耐性 EGFR 変異 NSCLC で活性を示し、HER3-directed-therapy の中核となる。
メカニズム
ADC は (1) 抗体が腫瘍表面抗原に結合 → (2) 抗原-ADC 複合体が受容体介在性エンドサイトーシスで内在化 → (3) リソソームで linker / 抗体が分解され payload が遊離 → (4) payload (微小管阻害剤 MMAE/DM4、または topoisomerase I 阻害剤 DXd) が DNA / 微小管を傷害してアポトーシスを誘導、という多段階で作用する。DXd 系 ADC は membrane-permeable payload と高い drug-to-antibody ratio により、放出された payload が隣接抗原陰性細胞も傷害する bystander effect を発揮し、抗原発現が不均一な腫瘍にも有効。耐性は抗原 downregulation、payload 排出 (MDR1)、linker 切断異常等で生じる。
臨床位置づけ
- 承認 / 開発: HER2 変異 NSCLC で T-DXd が承認、TROP2 / HER3 ADC が後期開発。乳癌・胃癌で先行確立した DXd プラットフォームが肺癌へ拡大。
- 位置づけ: driver 陽性 NSCLC の TKI 耐性後、および IO/化療抵抗例での新規モダリティ。IO や TKI との併用が次の焦点。
- 毒性: interstitial lung disease (ILD) / 肺臓炎が DXd 系 ADC のクラス特異的かつ管理上最重要な有害事象。
- 詳細データは ADC を参照。
Open Questions
- 抗原発現閾値とバイオマーカーによる患者選択 (とくに低発現 / 不均一発現)。
- ADC 間 / ADC と化療の交差耐性とシーケンス。
- DXd 系 ADC の ILD リスク低減と早期発見。