ACSS2 (Acetyl-CoA Synthetase 2)
一行要約
ACSS2 は acetate を acetyl-CoA に変換する細胞質/核局在の acetyl-CoA synthetase で、低酸素・低栄養下の腫瘍が acetate を炭素源として脂質合成・ヒストンアセチル化に再利用する経路を支える代謝酵素。腫瘍代謝リプログラミング、PD-L1 発現上昇、ferroptosis 抑制、脳転移成立など複数の悪性形質に関与し、肺がんを含む固形腫瘍の代謝標的として wiki に登場する。
主要エビデンス
- ACSS2 が OGT/CDK5-E2F1-SLC7A11 軸を介して ferroptosis を抑制し乳がん脳転移を駆動、脳透過性阻害剤 AD-5584 が in vivo で腫瘍退縮させる (Young et al. CancerRes 2026)
- acetate が腫瘍代謝を再プログラムし c-Myc 上昇を介して PD-L1 発現と免疫逃避を促進する (Wang et al. NatMetab 2024)
- T 細胞疲弊の代謝/エピジェネティック制御で acetate-ACSS2 軸が議論される (Slater et al. TrendsCancer 2026)
- がん悪液質など全身代謝撹乱の文脈で acetate 代謝が言及される (Zhang et al. CancerCell 2026)
メカニズム
ACSS2 は acetate + CoA + ATP から acetyl-CoA を生成する。低酸素・脂質枯渇下で腫瘍はグルコース/グルタミン由来 acetyl-CoA に加えて acetate を回収し、(1) 脂肪酸・コレステロール合成の炭素源、(2) 核内 acetyl-CoA プールを介したヒストンアセチル化 (転写活性化、ストレス応答遺伝子) に利用する。ACSS2 由来 acetyl-CoA は SLC7A11/cystine 取り込みや GSH 系を支えて ferroptosis を抑制し、c-Myc 依存的に PD-L1 発現を上げて免疫逃避にも寄与する。
臨床位置づけ
ACSS2 は腫瘍が栄養ストレスに適応する代謝脆弱性として注目され、低分子阻害剤 (脳透過性の AD-5584 等) が前臨床で脳転移・固形腫瘍に対し評価されている。PD-L1/免疫逃避や ferroptosis 制御と結びつくため、免疫療法・ferroptosis 誘導との併用 rationale が検討される段階で、肺がん領域での臨床確立にはまだ至っていない。
Open Questions
- 正常組織の代謝への影響を避けつつ腫瘍特異的に ACSS2 を阻害できるか
- ACSS2 阻害と免疫チェックポイント阻害/ferroptosis 誘導併用の肺がんでの有効性