Wnt 経路
一行要約
Wnt → β-catenin (CTNNB1) を中心とする発生・幹細胞性制御経路。canonical Wnt 活性化は β-catenin を安定化して TCF/LEF 標的遺伝子を転写し、cancer stem cell の維持・自己複製・治療抵抗性・免疫排除 (T-cell exclusion) に寄与する。完全な経路図解・がんでの意義・関連論文は canonical ページ WNT-beta-catenin-pathway を参照。
メカニズム (経路図解)
- Wnt OFF: destruction complex (APC / AXIN1 / GSK3B / CK1) が β-catenin をリン酸化 → ubiquitin 化分解 (低 β-catenin)
- Wnt ON: Wnt ligand が Frizzled / LRP5/6 に結合 → Dishevelled → destruction complex 不活化
- β-catenin 蓄積: 分解回避した β-catenin が核移行 → TCF7 / LEF1 と結合 → MYC / CCND1 / LGR5 等を転写
- 帰結: 幹細胞性維持・増殖・EMT・自己複製
がんにおける異常と意義
- cancer stem cell: Wnt/β-catenin 高活性が CSC の維持・薬剤耐性・再発の駆動因子
- 免疫排除: 腫瘍内在性 β-catenin 活性化 → CD103+ DC 動員低下 → T-cell-excluded “cold” TME → IO 抵抗性
- 変異: NSCLC では CTNNB1 / APC 変異は大腸癌ほど高頻度でないが、bypass 的な経路活性化が報告
- 創薬: porcupine 阻害薬 (Wnt 分泌阻害)・tankyrase 阻害薬等が開発段階、毒性 (腸/骨) が課題
臨床的位置づけ
- Wnt 経路は CSC・IO 抵抗性の魅力的標的だが、正常幹細胞毒性により直接阻害薬の臨床導入は難航
- IO 抵抗性 (T-cell exclusion) の機序として biomarker 的価値
- 詳細は WNT-beta-catenin-pathway を参照
Open Questions
- Wnt 阻害の治療域 (腫瘍 vs 正常幹細胞) を確保する戦略
- β-catenin 活性化を biomarker とした IO 抵抗性予測の臨床応用