- 著者: Henrik Horndalsveen, Vilde Drageset Haakensen, Tesfaye Madebo, Bjørn Henning Grønberg, Tarje Onsøien Halvorsen, Maria Moksnes Bjaanæs, Britina Kjuul Danielsen, Mari Børve, Solveig Kokkvoll, Tonje Sofie Dalen Boda, Åsa Kristina Öjlert, Åslaug Helland
- Corresponding author: Henrik Horndalsveen (Oslo University Hospital, Norway)
- 雑誌: Journal of Thoracic Oncology
- 発行年: 2026
- Epub日: 2026-06-15
- Article種別: Original Article
- PMID: 42336205
背景
切除不能ステージIII NSCLCは新規肺がん診断の約20-30%を占め、現在の標準治療は化学放射線療法(CRT)後に最長12ヵ月のdurvalumab巩固療法を行うPACIFIC試験に基づく治療である (Antonia et al. NEnglJMed 2017)。この治療戦略は全生存期間を有意に延長したものの、臨床的効果は不均一であり、CRT単独で持続寛解を達成する患者も存在する一方、durvalumab投与中に疾患進行を来す患者も少なくない (Spigel et al. JClinOncol 2022)。
CRT後の治療効果判定における放射線学的評価は限界があることも周知である。照射野内では放射線療法・免疫療法に由来する炎症・線維化・一過性リンパ節腫大が放射線学的進行と誤認されうるため、客観的なバイオマーカーが必要とされていた。循環腫瘍DNA (ctDNA) を用いたリキッドバイオプシーは早期ステージNSCLCの術後MRD (minimal residual disease; 微小残存病変) 検出において有望な結果が得られており、ctDNA陽性が放射線学的再発の3〜12ヵ月前に検出可能なことが示されている (Gale et al. AnnOncol 2022、Chaudhuri et al. CancerDiscov 2017)。
しかしながら、ステージIII NSCLC (CRT+durvalumab) においてctDNA-MRD検出を複数時点にわたり連続評価した前向き研究は限られており、初期CRT後のctDNAクリアランスが必ずしも有用でない点や、腫瘍組織が得られにくい本集団での腫瘍非依存型アプローチの活用可能性など、不足している知見が多かった。特に、CRT後の腫瘍の遅延退縮や治療関連炎症がctDNAダイナミクスに与える影響により、どの時点でのMRD評価が最も有用かは不明であった。
目的
本研究は、CRT後のdurvalumab療法を受ける切除不能ステージIII NSCLC患者において、治療の各段階（CRT後・durvalumab投与中・治療完了後）にわたる連続ctDNA-MRD評価が、進行リスクの高い患者を同定できるか検証することを目的とした。
結果
患者背景・コホート概要： 前向き多施設DART試験 (Durvalumab After RadioTherapy trial; NCT04392505) （10施設、ノルウェー・フィンランド・リトアニア・エストニア）に登録された84名（スクリーニング123名中86名がCRTを完了しdurvalumabを開始、うちMRD解析対象は84名）から659検体の血漿が採取された（1患者あたり中央値7検体）。患者背景は年齢中央値69歳（範囲36-85）、男性61% (n=51)、扁平上皮癌57% (n=48)、PD-L1≥1% 61% (n=51)、ステージIIIA 46%・IIIB 44%・IIIC 10%であった (Table 1)。データカットオフ（2025年8月1日）時点での追跡期間中央値は38.9ヵ月（IQR 28.5-45.6）で、PFS中央値は18.9ヵ月（95% CI 14.3-NR）、51名（61%）がPFSイベントを経験した。OS中央値は45.7ヵ月（95% CI 32.6-NR）、24ヵ月OS率は71.1%（95% CI 62.0-81.6）であった。
スクリーニング時ctDNA検出率と予後との無関連性： スクリーニング（治療前）でのctDNA検出率は90%（73/81）と高く、組織型（扁平上皮癌96% vs 腺癌80%、OR 5.4、95% CI 0.9-58.4、p=0.052）およびステージ（IIIB 97% vs IIIC 100% vs IIIA 81%、OR 9.8、95% CI 1.2-461.3、p=0.021）と関連した (Fig 1)。ただし、スクリーニング時のctDNA検出はPFS・OSとは関連しなかった（PFS p=0.556）。
CRT後・durvalumab投与前（C1）時点：予後と無関連： C1（CRT後・durvalumab開始前）では29/82名（35%）がctDNA陽性であった。C1時点のctDNA陽性はPFSと有意に関連しなかった（ctDNA陽性 vs 陰性：HR 1.38、95% CI 0.78-2.41、p=0.269）(Fig 3B)。これはCRT後の腫瘍退縮の遅延や治療関連炎症によるctDNAダイナミクスの複雑性を反映していると考えられた。
durvalumab治療中期（C7）時点：PFS短縮と有意に関連： durvalumab 6サイクル完了時（C7、治療6ヵ月時点）ではctDNA検出率がさらに低下し16/57名（28%）が陽性であった。C7でのctDNA陽性患者のPFS中央値は14.7ヵ月（95% CI 8.6-NR）であったのに対し、陰性患者では46.9ヵ月（95% CI 22.2-NR）と有意差を認めた（HR 2.45、95% CI 1.18-5.11、p=0.013）(Fig 3C)。24ヵ月OS率はC7 ctDNA陽性群62% vs 陰性群92%であった（p=0.020）。多変量解析でもC7 ctDNA陽性はPFS不良と独立して関連した（調整HR 2.55、95% CI 1.22-5.32、p=0.013）。
durvalumab完了後3ヵ月（FU3）時点：最強の予後関連： 治療完了後3ヵ月時点（FU3）では10/40名（25%）がctDNA陽性であった。FU3でのctDNA陽性はPFSと最も強く関連し（HR 5.37、95% CI 1.93-14.93、p<0.001）(Fig 3D)、多変量解析でもHR 6.56（95% CI 1.81-23.87、p=0.004）と独立した予後因子であった。また、FU3 ctDNA陽性はOS短縮とも有意に関連した（HR 4.01、95% CI 1.15-13.94、p=0.018）。FU3でのctDNA陽性 vs 陰性における24ヵ月OS率は80% vs 100%であった（p=0.114）。
時間依存Cox多変量解析：ctDNA陽性は3倍以上のリスク： 全スクリーニング後時点のctDNA状態を時間依存共変数として組み込んだ主要Cox多変量解析（PD-L1、年齢、ECOG PS、病期、組織型を調整）では、ctDNA陽性はPFS（HR 2.95、95% CI 1.69-5.15、p<0.001）およびOS（HR 4.42、95% CI 2.37-8.26、p<0.001）の両方と独立して強く関連した (Fig 5)。なお、PD-L1≥1%は独立した良好予後因子であった（PFS HR 0.38、95% CI 0.21-0.67、p<0.001；OS HR 0.45、95% CI 0.24-0.85、p=0.014）。また24ヵ月OS率はC1 ctDNA陽性 vs 陰性で54% vs 79%（p=0.024）、C4時点では55% vs 85%（p=0.020）と段階的に両群差が広がった。
ctDNAトラジェクトリーと変換パターン： C1・C7両時点でデータが得られた55名の解析では、ctDNA転帰別のPFSに有意差が認められた（p=0.048）。持続陽性（C1+→C7+）または陰性から陽性への変換（C1-→C7+）患者のPFS中央値はそれぞれ14.7ヵ月・13.3ヵ月と最短であった。一方、陽性から陰性へのクリアランス（C1+→C7-）または持続陰性（C1-→C7-）の患者では中央値NRおよび46.9ヵ月であった (Supplementary Figure S9)。多変量解析では陰性から陽性への変換が有意に予後不良（HR 2.87、95% CI 1.05-7.87、p=0.040）であり、持続陽性も同様な傾向を示した（HR 2.70、95% CI 0.96-7.60、p=0.059）。
ctDNAと放射線学的進行のリードタイム： PFSイベント患者51名のうち74.5%（38/51）で、進行前またはその時点でctDNAが検出可能であった。ctDNA検出は放射線学的進行に対して中央値7.4ヵ月（IQR 2.5-11.3）先行し、脳転移のみの進行例では先行期間が特に長く中央値13.2ヵ月（IQR 9.0-16.5）であった（Supplementary Figure S11）。扁平上皮癌では進行前ctDNA検出率が86.7%（26/30）であったのに対し、非扁平上皮癌では57.1%（12/21）と低く（OR 4.7、95% CI 1.1-25.4、p=0.024）、多変量解析では非扁平上皮組織型が進行時ctDNA陰性の独立予測因子であった（OR 7.8、95% CI 1.1-56.3、p=0.037）。
考察/結論
① 先行研究との違い： 本研究の知見はDUART試験 (Durvalumab plus Radiation Therapy試験：化学療法不適患者を対象としたフェーズII試験) （放射線療法後のctDNA状態がPFSと関連しないが、durvalumab投与中のctDNA陰性が改善された転帰と関連）と概ね一致するが、Pan et al. (Cancer Cell 2023) がCRT完了後3日以内の早期MRD検出をPFS不良の予測因子として報告したこととは異なり、本研究ではC1（CRT後・durvalumab開始前）のctDNA検出は予後と関連しなかった。この相違はPan et al.での導入化学療法や免疫療法実施率の低さ（50%未満）といった試験デザインの違いで説明できる。また、術後ctDNA評価と比較しても、本研究はCRT後の腫瘍退縮の遅延や照射関連炎症によるctDNAダイナミクスの特殊性を示しており、切除術後の評価戦略をそのまま適用できないことを明確にした点で対照的である。
② 新規性： 本研究で初めて、腫瘍組織を必要としない腫瘍非依存型・血漿情報型（plasma-informed）ハイブリッドキャプチャMRDアッセイを用い、durvalumab療法全経過（CRT後・治療中・治療後）にわたる連続モニタリングの臨床的意義を前向き多施設試験で体系的に検証した。CRT後早期（C1）のctDNA検出は非予後的である一方、durvalumab治療中（C7）から治療後（FU3）にかけてHRが段階的に上昇する（HR 2.45→5.37→時間依存モデルHR 2.95）という新規な時間的パターンを明らかにした点は特筆に値する。
③ 臨床応用： 本知見は、durvalumab投与中のctDNA-MRD評価が治療効果判定の補助ツールとして臨床的有用性を持つことを示している。特にC7時点でのctDNA陽性はdurvalumabによる制御不全のシグナルとなりうるため、treatment escalation（化学療法追加・CTLA-4阻害剤追加、NCT04585490試験が進行中）の意思決定への応用が期待される。一方、MRD陰性患者でのdurvalumab減量・短縮（de-escalation）の実現可能性についても新たな知見を提供しており、Jun et al.によるMRD陰性6ヵ月例の長期良好予後との符合が示唆されている。
④ 残された課題： コホート規模が比較的小さく（n=84）サブグループ解析の検出力が限られる点、OS解析がまだ未成熟であること（進行中のフォローアップが継続中）、非扁平上皮癌でのMRD感度の限界（57.1%の検出率）、ctDNA-MRD誘導治療変更が転帰を改善するかを証明するランダム化比較試験が未実施である点が残された課題である。また本研究ではMRD評価の費用対効果の検証も今後の検討事項として挙げられている。
方法
研究デザイン: 前向き多施設フェーズII臨床・並進研究（DART試験）、10施設（ノルウェー・フィンランド・リトアニア・エストニア）。登録期間: 2020年5月5日〜2023年9月7日。対象: 切除不能ステージIII NSCLC（PD-L1発現問わず）、CRT完了後にdurvalumabを開始した患者84名。治療: CRT（放射線療法60-66 Gy/30-33分割 + プラチナ二重化学療法3週ごと2サイクル）後、durvalumab 1500 mg/4週（最長12ヵ月）。血液採取時点: スクリーニング・C1・C7・FU3を主要ランドマーク時点、その他の時点もサポート解析に利用（659検体、中央値7検体/患者）。ctDNA MRDアッセイ: 腫瘍非依存型・血漿情報型（plasma-informed）ハイブリッドキャプチャ二段階アッセイ（Medicover Genetics）。293がん関連遺伝子パネル（Step A）で血漿から候補変異を同定後、個別化キャプチャパネル（Step B）で再シーケンス、GRCh37にアライメント（BWA-MEM）、CHIP変異フィルタリング、フラグメントミクス特徴統合でctDNA陽性/陰性を分類。主要エンドポイント: PFS（durvalumab初回投与日からRECIST v1.1での進行または死亡）。統計: Kaplan-Meier法（log-rank検定）、Cox比例ハザードモデル（時間依存共変数モデルおよびランドマーク解析）、Firth-penalized多変量ロジスティック回帰、Fisher’s正確検定。R version 4.4.3。登録番号: NCT04392505。倫理承認: Regional Committee for Medical and Health Research Ethics（参照番号48665）。