- 著者: DiNardo C.D., Stein E.M., de Botton S., Roboz G.J., Altman J.K., Mims A.S., Swords R., Collins R.H., Mannis G.N., Pollyea D.A., Donnellan W., Fathi A.T., Pigneux A., Erba H.P., Prince G.T., Stein A.S., Uy G.L., Foran J.M., Traer E., Stuart R.K., Arellano M.L., Slack J.L., Sekeres M.A., Willekens C., Choe S., Wang H., Zhang V., Yen K.E., Kapsalis S.M., Yang H., Dai D., Fan B., Goldwasser M., Liu H., Agresta S., Wu B., Attar E.C., Tallman M.S., Stone R.M., Kantarjian H.M.
- Corresponding author: Courtney D. DiNardo (MD Anderson Cancer Center, Houston, TX)
- 雑誌: New England Journal of Medicine
- 発行年: 2018
- Epub日: 2018-06-21
- Article種別: Original Article
- PMID: 29860938
背景
急性骨髄性白血病 (AML、acute myeloid leukemia) は、治療抵抗性を示すことが多く、特に再発/難治性 (R/R、relapsed/refractory) AML の予後は極めて不良であり、OS中央値は約3-6ヶ月と報告されている。これまで、標準的な治療は強力な化学療法 (cytarabine + anthracycline 7+3 induction) と同種造血幹細胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; HSCT) が唯一の根治的治療法であったが、多くの患者が適応とならないか、治療抵抗性を示していた。近年、AML の病態解明が進み、特定の遺伝子変異が疾患の発生と進行に深く関与していることが明らかになってきた。
Isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) 変異は、AML 患者全体の約6-10%に認められ、特に細胞遺伝学的に正常なAMLや高齢発症AMLで高頻度に検出されることが知られている (Mardis et al. 2009、Patel et al. 2011、Paschka et al. 2010)。IDH1 変異は、正常な酵素活性とは異なるネオモルフィックな酵素活性を獲得し、α-ケトグルタル酸 (αKG) を異常なオンコメタボライトである2-ヒドロキシグルタル酸 (2-HG) へと変換する (Dang et al. 2009)。この2-HGの蓄積は、αKG依存性ジオキシゲナーゼ (TET2などのDNA脱メチル化酵素やKDMヒストン脱メチル化酵素) の競合阻害を引き起こし、エピジェネティックな制御を破綻させ、造血細胞の分化を阻害することで白血病の発生と維持に寄与すると考えられている (Xu et al. 2011、Figueroa et al. 2010、Lu et al. 2012)。IDH1およびIDH2変異は共通してこのネオモルフィックな酵素活性を持つことが示されている (Ward et al. 2010)。
IDH2 変異を標的とする選択的阻害剤であるenasidenib (AG-221) は、先行する第1/2相試験 (Stein et al. 2017) において、IDH2変異陽性R/R AML患者に対し40.3%の客観的奏効率 (ORR) と19.6%の完全寛解 (CR) 率を示し、IDH分化症候群 (IDH-DS) がクラス特異的な有害事象として確立された。しかし、IDH1 R132変異に特異的な選択的阻害剤であるivosidenib (AG-120) の臨床的活性、安全性、および最適投与量は未確立であった。特に、IDH1変異陽性R/R AML集団におけるivosidenib単剤療法の治療効果が、enasidenib (IDH2) のデータから類推できるか、またIDH1阻害による分化誘導の臨床的エンドポイント (CR、CRi、CRh、MLFSの優位性、IDH分化症候群の頻度) がどの程度であるかについては、体系的な検証が不足していた。さらに、分子学的寛解 (IDH1 mutation clearance) の頻度と臨床的アウトカムとの相関、およびベースラインの共存変異 (FLT3-ITD、NPM1、TP53、DNMT3Aなど) が治療効果を予測する因子となるかについても不明な点が残されていた。これらの未解決問題に対する登録品質の第1相拡大コホートデータが不在であり、FDA承認の根拠となるエビデンスが必要であった。本ivosidenib AG120-C-001試験は、この知識のギャップを埋めるべく設計された。
目的
本試験の目的は、IDH1変異 (R132C/R132H/R132G/R132L/R132S/R132V) 陽性の血液悪性腫瘍 (主にAML) 患者を対象に、ivosidenib (AG-120) 単剤療法の安全性、薬物動態 (PK)、薬力学 (PD) を用量漸増 (dose escalation) フェーズで評価し、推奨される第2相用量 (RP2D) を確立することである。さらに、R/R AML患者の拡大コホート (n=125) において、ivosidenib 500 mg 1日1回 (QD) 投与時の主要有効性評価項目である完全寛解または部分的血液学的回復を伴う完全寛解 (CR+CRh) 率、客観的奏効率 (ORR)、全生存期間 (OS)、および分子学的寛解率を評価することであった。本研究は、IDH1変異陽性R/R AML患者に対するivosidenibの臨床的有効性と安全性を包括的に評価し、その治療的意義を確立することを目的とした。本研究は、IDH1変異陽性R/R AML患者におけるivosidenibの臨床的有効性と安全性を包括的に評価し、その治療的意義を確立することを目的とした。特に、IDH1 R132変異に特異的な阻害剤の臨床的有用性、安全性プロファイル、および分子学的寛解の達成可能性に関するデータは不足しており、これらのギャップを埋めることが重要な目標であった。
結果
患者集団とベースライン特性: 拡大コホートのR/R AML患者125例が主要有効性評価集団に含まれた (Table 1)。患者の年齢中央値は67歳 (範囲 18-87歳) であり、ECOG PS 0-1の患者が大多数を占めた。過去のAML治療ライン数の中央値は2 (範囲 1-6) であり、23%の患者が過去にHSCTを受けていた。細胞遺伝学的リスクは、中等度リスクが65%、高リスクが30%であった。共存変異としては、NPM1変異が35%、SRSF2が22%、DNMT3Aが21%、FLT3-ITDが7%、FLT3-TKDが4%、TP53が8%、RUNX1が12%、ASXL1が10%などで認められた。IDH1 R132サブタイプの内訳は、R132Cが64%、R132Hが27%、R132Gが5%、R132Lが3%、R132Sが2%であった。
主要エンドポイントCR+CRh率と奏効期間: 主要有効性評価項目であるCR+CRh率は30.4% (95% CI 22.5-39.3%) であり、内訳はCRが21.6% (27/125)、CRhが8.8% (11/125) であった (Table 3)。ORR (CR+CRh+CRi+MLFS+PRの合計) は41.6% (95% CI 32.9-50.8%) であった。CRまたはCRh達成までの期間中央値は2.7ヶ月 (範囲 0.9-5.6ヶ月) であった。奏効期間 (DOR) の中央値は、CRで9.3ヶ月 (95% CI 5.6-18.3ヶ月)、CRhで8.2ヶ月 (95% CI 5.5-12.0ヶ月)、CR+CRhで8.2ヶ月 (95% CI 5.5-12.0ヶ月) であった。これらの奏効期間は、R/R AML集団における従来の治療と比較して、顕著に長い耐久性を示した。CR+CRhを達成した患者では、治療非介入期間が長く、生活の質の改善も観察された。
全生存期間 (OS) と分子学的寛解: 全生存期間 (OS) の中央値は8.8ヶ月 (95% CI 6.7-10.2ヶ月) であった (Figure 2A)。CR+CRhを達成した患者のOS中央値は、データカットオフ時点では未到達であった (95% CI 13.8ヶ月-未到達)。一方、PR/MLFSを達成した患者では11.4ヶ月、無奏効 (NR) 患者では3.9ヶ月であり、奏効の深さとOSの間に明確な相関が認められた (Figure 2B)。分子学的奏効 (IDH1 mutation clearance) は、CR+CRhを達成した患者の21% (7/34) で観察された。IDH1変異が検出限界以下 (BEAMingデジタルPCRでvariant allele frequency [VAF] <0.04%) となったこれらの患者では、より長いDORが示唆された (Figure 2C)。分子学的寛解を達成した一部の患者では、HSCTへのブリッジングが成功するケースも認められた。輸血非依存性は、ベースラインで輸血依存性であった84例中29例 (35%) で達成された (Figure 1C)。IDH1変異クリアランスを達成した患者 (n=7) のOS中央値は14.5ヶ月 (95% CI 13.9ヶ月-未到達) であり、クリアランスなしの患者 (n=66) の10.2ヶ月 (95% CI 9.0-12.5ヶ月) と比較して有意な延長が示唆された (Figure 2D)。
安全性プロファイルとIDH分化症候群: 全体で258例の患者がivosidenibを投与され、安全性評価の対象となった。R/R AML患者179例において、Grade 3以上の治療関連有害事象は37例 (20.7%) で発生した (Table 2)。主なGrade 3以上の治療関連有害事象は、QTc間隔延長 (7.8%)、IDH分化症候群 (IDH-DS) (3.9%)、貧血 (2.2%)、血小板減少症 (1.7%)、白血球増加症 (1.7%) であった。IDH分化症候群 (IDH-DS) は、いずれかのグレードで19例 (10.6%) の患者に発生し、Grade 3以上は9例 (5.0%) であった。IDH-DSの発症までの期間中央値は29日 (範囲 5-59日) であり、症状は呼吸困難、原因不明の発熱、肺浸潤、体重増加、低酸素症、胸水/腹水、急性腎不全などであった。IDH-DSの治療には、高用量デキサメタゾン (10 mg IV q12h) と利尿薬が用いられ、ivosidenibの投与は基本的に継続可能であった。QTc間隔延長は、いずれかのグレードで24.6%、Grade 3以上は10.1%の患者で報告された。白血球増加症は、いずれかのグレードで36.3%、Grade 3以上は8.4%で発生し、特にベースラインの白血球数 > 5 × 10⁹/Lの患者ではヒドロキシウレアと白血球アフェレーシスの併用が推奨された。ビリルビン上昇は、いずれかのグレードで16.0% (主に間接ビリルビン、UGT1A1代謝阻害に起因) であった。治療関連死は1.6% (2例) であり、有害事象による治療中止は9.6%であった。これらのIDH-DSの頻度は、IDH2阻害剤enasidenibの試験で報告された頻度 (12%) と概ね同等であり、クラスエフェクトとして認識された。
考察/結論
先行研究との違い: 本試験 (DiNardo AG120-C-001) は、IDH1変異陽性R/R AML患者125例に対し、ivosidenib 500 mg QD単剤投与が、CR+CRh 30.4% (95% CI 22.5-39.3)、ORR 41.6% (95% CI 32.9-50.8)、OS中央値 8.8ヶ月 (95% CI 6.7-10.2)、分子学的寛解 21%という画期的な成績を達成したことを示した登録品質の第1相拡大コホート試験である。R/R AML集団において、従来のOS中央値3-6ヶ月から8.8ヶ月への延長は、精密医療と分化誘導療法の組み合わせが血液腫瘍にも適用可能であることを実証した最初の単剤試験となった。これまでの細胞傷害性化学療法や低メチル化剤 (HMA) とは異なり、本試験は「遺伝子変異 → エピジェネティックな制御異常 → 分化ブロック → 変異特異的低分子化合物による分化ブロックの解除」という、全く新しい治療パラダイムを臨床的に検証した点で革新的である。同じクラスのIDH2阻害剤enasidenib (Stein et al. 2017) の先行データと並行して、IDH阻害剤のクラスエフェクト (IDH-DS、QTc延長、白血球増加症、間接ビリルビン高値) が本研究で体系的に確立された。
新規性: 本研究で初めて体系的に示された視点として、以下の点が挙げられる。(1) IDH1 R132選択的阻害剤による単剤療法でR/R AMLにおいてCR率21.6% (95% CI 14.7-29.8) を達成したこと。これは従来のHMA単剤療法のCR率約10%を上回る。(2) 分子学的寛解 (IDH1 VAF <0.04%) が21%の患者で観察され、深い奏効と奏効期間の延長に相関することが示されたこと。これは微小残存病変 (MRD) 陰性状態への到達可能性を示唆する。(3) IDH分化症候群 (IDH-DS) の臨床表現型、診断基準、および治療法を大規模コホートで系統化し、高用量ステロイドとivosidenib継続が標準管理として確立されたこと。(4) CR+CRhを主要エンドポイントとして位置づけ、CRhがCRと同等の臨床的アウトカム (OS、輸血非依存性) を持つことを示し、IWG/Cheson 2003基準のAML評価枠組みに新たな概念を加えたこと。(5) 共存変異 (NPM1、SRSF2、DNMT3A、FLT3、TP53など) の存在下でも一貫した有効性を示し、IDH1変異がAMLのコアドライバーであることを再認識させたこと。これまで報告されていない統合的視点として、IDH1というエピジェネティックレギュレーターの変異を標的療法で直接的に逆転させることでAMLの臨床経過を変化させ得るという概念が、後のvorasidenib (IDH1/IDH2デュアル阻害剤、膠芽腫で2024年FDA承認) の開発へと拡張された点が、本研究の新規な貢献である。
臨床応用: 本試験の最も重要な臨床的意義は、(1) FDA承認 (2018年7月) によりIDH1 R132変異検査がAML診断ワークアップの標準コンポーネントに組み込まれたこと。(2) 臨床現場でR/R AML + IDH1 R132変異の患者に対するivosidenib 500 mg QD経口投与が標準的なサルベージオプションとして確立されたこと。(3) 高齢者や合併症を持つAML患者で、強力な化学療法が不適格な患者に対する忍容性の高い治療選択肢を提供したこと。(4) ベンチからベッドサイドへの精密医療パイプラインの血液腫瘍版として、IDH1変異の発見からメカニズム解明、前臨床薬物開発、第1相AG120-C-001試験、そしてFDA承認に至る典型的なトランスレーショナルパスウェイを確立したこと。(5) 後続のAGILE試験 (ivosidenib + azacitidineによる新規診断AML、2022年FDA承認) やivosidenib + 強力化学療法併用 (HOVON150) などへの応用を可能にしたことである。さらに本試験は、ivosidenibの胆管癌、軟骨肉腫、膠芽腫などのIDH1変異陽性固形腫瘍への適応拡大 (ClarIDHy試験、PMID 32416072) の基盤となった (Chapman et al. NEnglJMed 2011 のベムラフェニブによるメラノーマ治療と並ぶ、精密腫瘍学の典型例である)。
残された課題: 今後の検討課題として、(1) 獲得抵抗性メカニズム (IDH1二次変異R140Q、IDH2アイソフォームスイッチング、FLT3-ITDの増殖、RAS変異の獲得など) の解明と克服戦略、(2) IDH1とIDH2のデュアル阻害 (vorasidenib) の併用戦略、(3) IDH1阻害剤とHMA (アザシチジン、AGILE試験) またはベネトクラクス併用による相乗効果の評価、(4) 新規診断AMLの一次治療セッティングへの展開 (AGILE試験によりアザシチジン+ivosidenibが2022年に承認)、(5) HSCTブリッジング療法としての位置づけ、(6) IDH-DSのバイオマーカー (サイトカインパネル、血清2-HG動態) による予測能の確立、(7) 胆管癌 (ClarIDHy試験)、軟骨肉腫、膠芽腫 (IDH変異膠芽腫でvorasidenibが2024年FDA承認) などの固形腫瘍への適応拡大が挙げられる。本研究のlimitationとしては、(1) 単群の第1相拡大コホートデザインであり、ランダム化比較対照群が不在であること (歴史的対照に依存)、(2) 長期的なフォローアップが限定的であること、(3) HSCT適格性との関係が系統的に評価されていないこと、(4) 多様な共存変異サブグループにおける有効性の統計的検出力が不足していること、が挙げられる。今後の研究展望として、ivosidenibは精密医療およびエピジェネティック/代謝標的療法の典型例として、後続のvorasidenib (IDH1/IDH2デュアル)、olutasidenib (IDH1次世代)、enasidenib (IDH2) とのシーケンシング戦略、および併用療法との相乗効果の探索が進められている。
方法
試験デザイン: 本試験は、第1相多施設共同非盲検用量漸増試験とそれに続く拡大コホート単群試験 (ClinicalTrials.gov 登録番号: NCT02074839、AG120-C-001) として実施された。Agios Pharmaceuticals (現Servier) が本試験をスポンサーした。試験プロトコルは、各参加施設の治験審査委員会 (IRB) の承認を受け、ヘルシンキ宣言およびICH-GCP (Good Clinical Practice) ガイドラインに準拠して実施された。すべての患者から書面によるインフォームドコンセントが取得された。試験は米国およびヨーロッパの複数の施設で実施された。
患者適格基準: 18歳以上の患者で、中央検査機関で確認されたIDH1 R132変異陽性 (Abbott RealTime IDH1 PCRアッセイまたはBEAMingデジタルPCR [Dressman et al. 2003] を使用) の血液悪性腫瘍患者が対象とされた。ECOGパフォーマンスステータスは0-2、十分な肝機能および腎機能を有することが求められた。拡大コホートのR/R AML患者は、過去に2回以上の抗AML治療歴があるか、同種HSCT後に再発した患者で、IWG (International Working Group) 奏効基準 (Cheson et al. 2003) に基づきR/R状態が確認された。活動性の中枢神経系白血病、QTc >450 ms、不安定な心疾患、または強力なCYP3A阻害剤の併用は除外基準とされた。
治療: 用量漸増フェーズでは、3+3デザインを用いてivosidenib 100 mgから1,200 mg 1日1回経口投与の安全性、PK、PDが評価された。用量制限毒性 (DLT) は全コホートで最小限であり、PDバイオマーカーである血清2-HG抑制が500 mg以上で用量に関わらずプラトーに達したことから、500 mg QDがRP2Dとして確立された。拡大コホートでは、ivosidenib 500 mgを病勢進行、許容できない毒性、またはHSCTまで継続的に経口投与された。治療は28日を1サイクルとして実施され、毒性に応じて投与中断や減量が行われた。
統計解析: 主要有効性評価項目は、CR (完全寛解) + CRh (部分的血液学的回復を伴う完全寛解) 率であった (CR = IWG/Cheson 2003基準による完全寛解)。CR+CRh率の95%信頼区間 (CI) はClopper-Pearson正確法を用いて算出された。客観的奏効率 (ORR) は、CR、不完全な血球数回復を伴うCR (CRi)、CRh、形態学的白血病フリー状態 (MLFS)、および部分寛解 (PR) の合計としてアルゴリズムに従って算出された。全生存期間 (OS) および奏効期間 (DOR) はKaplan-Meier法を用いて推定され、95% CIはBrookmeyer-Crowley法で算出された。副次評価項目には、初回奏効までの期間、奏効期間、CR+CRhまでの期間、輸血非依存性の獲得、およびIDH1変異の消失 (BEAMingデジタルPCRによるIDH1変異検出限界以下、分子学的奏効) が含まれた。サブグループ解析は、年齢、ECOG PS、過去のHSCT歴、過去の抗AML治療ライン数、細胞遺伝学的リスク、共存変異などの事前に規定された因子について実施された。安全性解析は、治療を受けた全患者を対象に実施され、CTCAE v4.03およびAML特異的有害事象に関するIWG-AML基準に従って評価された。