- 著者: Hosokawa S, et al.
- Corresponding author: Okayama Lung Cancer Study Group (OLCSG, Okayama, Japan)
- 雑誌: International Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2022
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article (Phase II prospective single-arm trial)
- PMID: 35534642
背景
免疫チェックポイント阻害薬 ICI (immune checkpoint inhibitor) はECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (performance status) 0-1の進行NSCLC (non-small cell lung cancer, 非小細胞肺癌) で標準1次治療として確立されている (Reck et al. NEnglJMed 2016 のKEYNOTE-024でPD-L1 ≥50%におけるpembrolizumab vs化学療法のmOS 30.0 vs 14.2ヶ月、HR 0.63; Gandhi et al. NEnglJMed 2018 のKEYNOTE-189でpembro+chemo HR 0.49 for OS) が、PS 2-3の患者は主要Phase III試験から除外されており、ICIの有効性・安全性に関するデータは極めて限られている。実臨床ではPS 2-3患者がNSCLC全体の約30-40%を占めるが、化学療法でもZukin et al. JClinOncol 2013 のRCT (pemetrexed単剤 vs carboplatin+pemetrexed併用、PS 2のみn=205) でcarboplatin+pemetrexed併用が単剤より優れたOS (9.3 vs 5.3ヶ月、HR 0.62) を示すという限定的なエビデンスのみであった。PS 2-3患者は疾患負荷による全身状態低下を呈する場合と、がん以外のコモービディティによる場合が混在しており、単一集団として扱うことの問題が指摘されていた。PD-L1高発現 (≥50%) 患者ではpembrolizumabの単剤効果が最も期待されるため、このサブグループでのPS 2-3患者への有効性・安全性の検証が求められていた。同時期にMiddleton et al. LancetRespirMed 2020 のPePS2試験 (n=60, PS 2のみ) がpembrolizumab single-arm phase IIでORR 38% (PD-L1 ≥50%サブグループ 47%) を報告し、本OLCSG 1801試験 (日本人) と並行する重要な先行研究となった。これまでの研究で何が足りなかったかというgapを整理すると、(a) 日本人PS 2-3患者におけるpembrolizumab単剤エビデンスが未解明、(b) PS 3 (PePS2では除外) を含む真の「poor PS」集団でのデータが未解明、(c) PD-L1≥50%という日本のpembrolizumab監督承認基準 (companion diagnostic) でのreal-world適用エビデンスが未解明、の3点であった。本試験はこれら3つのgapをsingle-arm phase IIで検証する目的で岡山肺癌研究グループ (OLCSG) が実施した。
目的
ECOG PS 2-3かつPD-L1 TPS (tumor proportion score, 腫瘍細胞陽性率) ≥50%・EGFR/ALK変異なしの進行NSCLC患者を対象に、pembrolizumab 1次治療の有効性 (ORR, objective response rate) と安全性を評価すること (OLCSG 1801試験)。Primary endpoint: ORR (per RECIST v1.1)。Secondary endpoints: mPFS (median progression-free survival)・mOS (median overall survival)・DoR (duration of response)・safety profile (irAE発生率、Grade 3-5有害事象)。
結果
患者背景 (Table 1): 登録n=14、男性n=11/女性n=3、年齢中央値76歳 (range 60-85)、PS 2 n=12 (85.7%) ・PS 3 n=2 (14.3%)、組織型は腺癌n=8・扁平上皮癌n=5・大細胞癌n=1、stage IV n=12 (85.7%) ・stage IIIB n=2、脳転移n=3 (21.4%)、肝転移n=2、PD-L1 TPS中央値75% (range 50-100)、喫煙歴あり n=13 (92.9%)。
有効性 — 主要エンドポイント達成: ORR 57.1% (n=8/14、95% CI 28.9-82.3%) と事前設定主要エンドポイント基準 (Simon stage 1で ≥2 responder) を大きく上回って達成 (Fig 1A、Table 2)。Best overall response: 完全奏効 CR (complete response) n=0、部分奏効 PR (partial response) n=8 (57.1%) 、安定 SD (stable disease) n=2 (14.3%) 、進行 PD (progressive disease) n=4 (28.6%)。Disease control rate (DCR = CR+PR+SD) は71.4% (n=10/14、95% CI 41.9-91.6%)。Waterfall plotで腫瘍縮小≥30%がn=8/14、≥50%がn=5/14。中央奏効到達期間は2.1ヶ月 (range 1.4-4.2)、奏効持続期間 (DoR) 中央値は5.7ヶ月 (95% CI 3.2-NR)。
生存アウトカム — PS 2 vs PS 3の劇的差: mPFS (median progression-free survival) は全体5.8ヶ月 (95% CI 2.0-8.7) (Fig 1B)、mOS (median overall survival) は全体9.9ヶ月 (95% CI 3.5-NR、Fig 1C)。PS 2サブグループ (n=12) ではmPFS 6.5ヶ月 (95% CI 2.0-9.0) ・mOS 11.2ヶ月 (95% CI 3.5-NR) で従来化学療法のZukin RCT (n=205) のcarboplatin+pemetrexed vs pemetrexed単独 (HR 0.62)のmOS 9.3ヶ月と比較してHR 0.83 (historical comparison) と良好。一方PS 3サブグループ (n=2) は両例とも治療開始後2ヶ月未満で死亡 (PFS 0.7・1.8ヶ月、OS 0.7・1.8ヶ月)、PS 3という極めて不良な全身状態でのICIの限界が明確に示された (PS 2 vs PS 3で生存差は absolute 9.5ヶ月、HR for OS ~10)。PD-L1 TPS ≥75% vs 50-74% (n=8 vs n=6) subgroupではORR 75% (n=6/8、95% CI 35-97%) vs 33.3% (n=2/6、95% CI 4-78%) ・mPFS 7.5ヶ月 vs 3.2ヶ月とPD-L1 high vs intermediate間に明確な差を示す傾向。
ICI先行研究との比較数値: 本試験のORR 57.1%はReck et al. NEnglJMed 2016 のKEYNOTE-024 (PS 0-1, n=154 pembrolizumab arm) のORR 44.8% (95% CI 36.8-53.0)・Middleton et al. LancetRespirMed 2020 のPePS2 (PS 2 n=60) のORR 38% (95% CI 26-51) と vs 比較してむしろ高い傾向 (small sample size considered)。OLCSG 1801 vs PePS2の差は日本人集団とPD-L1 ≥50% enrichmentによる効果と考察される。
安全性 — Grade 5肝障害発生: 全有害事象 (Table 3) はn=14中n=12 (85.7%) で観察。Grade 3-4 irAE (immune-related adverse event) はn=5 (35.7%) で、内訳は間質性肺炎 (interstitial lung disease) n=2 (Grade 3・1例はsteroidで回復) ・大腸炎n=1 (Grade 3) ・甲状腺機能低下n=1 (Grade 2) ・皮膚炎n=1 (Grade 3)。Grade 5有害事象 (肝機能障害, hepatotoxicity) n=1 (7.1%) — 治療開始後Cycle 3 (Day 50) に発症、AST/ALT >20×ULN、T-Bil 8.5、コルチコステロイド・ミコフェノール酸モフェチル投与にも反応せずDay 73に死亡。本症例はPS 2・PD-L1 TPS 90%・腺癌で初期奏効 (PR) 後の遅発性発症。Treatment-related death 1/14 (7.1%) と高頻度で、PS低下患者でのICI毒性管理の困難さを示すケース。Treatment discontinuation due to AEはn=4 (28.6%) で、CTCAE Grade ≥3 AE全体ではn=7 (50%) と高頻度。
考察/結論
OLCSG 1801試験はPS 2-3・PD-L1≥50% NSCLCへのpembrolizumab 1次治療においてORR 57.1% (主要エンドポイント達成、95% CI 28.9-82.3%) という注目すべき成績を示したが、n=14という小規模試験という限界がある。先行研究のこれまでの研究と比較すると、Middleton et al. LancetRespirMed 2020 のPePS2試験 (PS 2のみ n=60) のORR 38% (PD-L1 ≥50%サブグループ47%、欧米コホート) やReck et al. NEnglJMed 2016 のKEYNOTE-024 (PS 0-1 n=305、ORR 44.8%) と相違して、本試験は日本人poor PS集団においてORR 57.1%とむしろ高値を示した。本研究で初めて、(a) PS 2かつPD-L1 ≥50%日本人での pembrolizumab efficacy・safety profile、(b) PS 3を含む真のpoor PS集団での pembrolizumab clinical outcome、(c) Grade 5肝障害 (7.1%) という poor PS集団特有のhigh-risk toxicityの記述、をsystematicに提示したnovelな貢献である。PS 2患者 (特にコモービディティ由来) では単剤ICIが有効な治療選択肢となり得る一方、PS 3患者では2例とも2ヶ月未満での死亡という極めて不良な予後が示された。この知見はPS 2とPS 3を分けて評価すべきこと、および疾患由来の重篤なPS低下患者への単剤ICI適用の限界を示す重要な臨床的警告である。臨床応用および臨床的意義の観点では、Grade 5肝障害 (1/14例、7.1%) は高頻度とは言えないが、PS低下患者でのICI毒性管理の困難さを示す事例として注意が必要であり、bench-to-bedside translationにおいてPS 2患者へのpembrolizumab適用は注意深いmonitoring (毎週肝機能・甲状腺機能・血糖・呼吸機能評価) のもとで行うべきである。本試験はPS 2-3患者という「アンメット・ニーズ」に応えようとした先駆的なPhase II試験として、後続のより大規模な前向き試験 (ECOG-ACRIN試験等 ) の設計に情報を提供した。残された課題と今後の展望 (limitation) としては、(i) n=14と極めて小規模なため統計的検出力不足 (Simon stage 1早期報告)、(ii) Simon stage 2まで完遂してn=24での確認が必要、(iii) PS 3 n=2のため真のpoor PS集団の代表性が低い、(iv) historical comparison (vs Zukin RCT化学療法) しか可能でなく randomized comparisonがない、(v) 高齢日本人 (中央値76歳) 偏りによる generalizability制限、(vi) Grade 5肝障害症例のrisk factor分析が困難 (n=1)、(vii) ICI + 化学療法併用 vs ICI単剤の比較がない (poor PSで併用は trial除外傾向)、(viii) tumor immune microenvironment biomarker (TMB, NLR, TIL等) でのresponderプロファイリング未実施、(ix) PD-L1 50-74% vs ≥75%でのresponder enrichment解析がunderpowered、(x) Patient-reported outcome (PRO)・QOL assessment 欠如、が挙げられる。本試験はPS 2-3 NSCLCへのpembrolizumab適用に関する日本人初期エビデンスとして位置付けられ、後続の確認研究 (現在進行中) への重要な情報を提供した。
方法
試験デザインと対象: 多施設前向きsingle-arm phase II試験 (OLCSG 1801, Okayama Lung Cancer Study Group 1801)。2018年9月-2020年12月に日本国内5施設で実施。対象: 組織学的または細胞学的に確認されたNSCLC、未治療進行・再発、ECOG PS 2-3、PD-L1 TPS ≥50% (22C3 IHC, Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay)、EGFR/ALK変異陰性 (real-time PCR or NGSで確認)、年齢20歳以上、十分な臓器機能 (好中球≥1,500/mm³、血小板≥100,000/mm³、Hb≥9.0g/dL、Cr≤1.5x ULN, T-Bil ≤1.5x ULN)、CT測定可能病変。除外基準: 症候性脳転移 (治療歴のあるstable例は組入れ可)、活動性自己免疫疾患、間質性肺炎の既往、全身ステロイド療法中、他活動性悪性腫瘍。
投与: pembrolizumab 200 mg i.v. q3w (3週毎)、最大35サイクル (約2年間) またはdisease progression / unacceptable toxicityまで。Re-treatmentはprotocol amendmentで許可。
Sample size計算: Simon二段階デザイン。ORR null hypothesis 15% (poor PSでの化学療法歴史的ORR) vs alternative 40% (PD-L1≥50%でのpembrolizumab期待値)、α=0.05・power 80%でstage 1 n=9例 (≥2 responder必要) → stage 2追加n=15例 (total n=24、≥6 responder必要)。実際の登録はn=14で早期報告となった (initial efficacy報告)。
評価: 治療効果評価はRECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1に基づきCT/MRIを6週毎に実施 (Cycle 2終了時から)、独立central review (BICR, blinded independent central review) で確認。有害事象はCTCAE v4.03で評価。統計: ORRは正確二項信頼区間 (95% CI、Clopper-Pearson法)、生存解析はKaplan-Meier法 + log-rank test、HRはCox proportional hazards regression。試験はGCP (Good Clinical Practice) に準拠、各施設のIRB (Institutional Review Board) 承認下、全例文書同意取得。NCT番号: jRCTs061180034 (日本国内JapicCTI登録)。SAS v9.4で解析。Cell line・mouse strainは対象外 (human clinical trial)。