- 著者: Sugiura T, Ariyoshi Y, Negoro S, Nakamura S, Ikegami H, Takada M, Yana T, Fukuoka M
- Corresponding author: Takahiko Sugiura, MD (Department of Internal Medicine, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japan)
- 雑誌: Investigational New Drugs
- 発行年: 2005
- Epub日: 2005-09-01
- Article種別: Original Article (Phase I/II dose-finding clinical trial)
- PMID: 16012792
背景
非小細胞肺癌 (NSCLC) の 1990 年代の予後は極めて不良で、進行例の median OS は化学療法 6-9ヶ月、unmet medical need が大きかった (Bunn et al. J Clin Oncol 1998 review)。当時の standard chemotherapy は cisplatin/etoposide や carboplatin/paclitaxel 等の platinum doublet が中心で、anthracycline 系薬剤の単独活性は doxorubicin で ORR 約 10% と限定的、cardiotoxicity (cumulative dose-dependent 心筋症) のため使用が制限されていた。Doxorubicin の代替として開発された epirubicin は 3 日連投 (divided schedule) で高用量投与可能なことが既治療 NSCLC で示されていた (Wils et al. Anticancer Drugs 1992 phase I/II epirubicin high dose ORR 35%)。Amrubicin ((+)-(7S,9S)-9-acetyl-9-amino-7-[(2-deoxy-β-D-erythro-pentopyranosyl)oxy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroxy-5,12-naphthacenedione hydrochloride) は住友製薬が開発した完全合成 9-aminoanthracycline で、doxorubicin と類似構造を持ちながら nude mouse 異種移植腫瘍に対する抗腫瘍活性が doxorubicin より強力で、特に delayed cardiotoxicity が beagle dog 試験で稀薄であった。Amrubicin の活性代謝物 amrubicinol (C-13 ケトン → ヒドロキシ基還元体) は in vitro 細胞毒性が parent compound の 20-220 倍と劇的に強く、tumor tissue で蓄積する pharmacology を持つ。Single-dose 120 mg/m² q3w の早期 phase II では NSCLC に ORR 25% (95%CI 8.7-49.1%) を示したが、divided schedule (3 日連投) で higher total dose 投与可能か、cardiac toxicity を回避できるか、最適 dose / efficacy / safety profile は 未確立 (knowledge gap) で、divided schedule での MTD/RD・抗腫瘍効果・safety profile データが手薄 であった。本研究はこれら未解決問題を解決する dose-finding trial として企画された。
目的
未治療進行 NSCLC 患者に対する amrubicin 3 日連投 q3w schedule の (i) maximum tolerated dose (MTD) と recommended dose (RD) の決定、(ii) dose-limiting toxicity (DLT) の同定、(iii) recommended dose での抗腫瘍効果 (objective response rate, ORR) と median overall survival (OS) の予備評価、(iv) hematologic / non-hematologic / cardiac toxicity の characterization。
結果
Phase I dose escalation (Table 1-4)：13 例 (男性 8 / 女性 5、年齢中央値 69 歳 [range 45-74]、ECOG PS 0/1/2 = 5/3/5、squamous 5 / adenocarcinoma 7 / large cell 1、stage IIIA/IIIB/IV = 2/1/10) を 3 dose level に組入。Level 1 (40 mg/m²): 4 例中 1 例 Grade 4 neutropenia/leukopenia (4 日未満)、DLT なし。Level 2 (45 mg/m²): 4 例中 3 例 Grade 4 neutropenia (4 日以上は 1 例のみ)、DLT なし。Level 3 (50 mg/m²): 5 例中 3 例で DLT 発生 — leukopenia (Grade 4, 4 日以上 ≥2 例), neutropenia (5/5 例で 4 日以上), thrombocytopenia (Grade 3-4 2 例), hemoglobin decrease Grade 3-4 2 例 (3 例で transfusion 必要), non-hematologic: nausea/vomiting Grade 3 1 例, melaena Grade 3 1 例, hematemesis Grade 4 1 例 (後 2 者は NSAID 長期使用例で発生、subsequent protocol で除外基準追加)。MTD = 50 mg/m²/day (150 mg/m²/course)、RD = 45 mg/m²/day (135 mg/m²/course) と決定。Phase I ORR: level 1 25% (1/4 PR), level 2 50% (2/4 PR), level 3 0% (0/5)、total 23.1% (3/13)。Squamous 1/5 (20%), adenocarcinoma 2/7 (28.6%) の response (Table 4)。
Phase II 効果 (Table 5)：RD 45 mg/m²/day × 3 days q3w で 17 例組入 (15 例解析、男性 10 / 女性 5、年齢中央値 65 歳 [range 29-72]、ECOG PS 0/1/2 = 1/12/2、squamous 6 / adenocarcinoma 8 / large cell 1、stage IIIA/IIIB/IV = 1/3/11)。ORR 26.7% (PR 4/15, 95%CI 7.8-55.1)。Histology 別: adenocarcinoma ORR 37.5% (3/8 PR), squamous 16.7% (1/6 PR), large cell 0% (0/1)。NC 9/15 (60%), PD 2/15 (13.3%), CR 0 例。Adenocarcinoma で高い response rate を示す傾向。
Phase II 安全性 (Table 6)：Hematologic toxicity 高頻度: Grade 3-4 neutropenia 11/15 (73.3%) で全患者で何らかの neutropenia 発生、Grade 3-4 leukopenia 8/15 (53.3%), Grade 3-4 anemia 4/15 (26.7%), Grade 3-4 thrombocytopenia 4/15 (26.7%)。Blood transfusion 2 例、platelet transfusion 1 例。Non-hematologic toxicity は軽度で Grade 3-4 はほぼなし。Cardiac toxicity: ECG 異常なし、心機能低下なし (doxorubicin と異なる)。腎・肝毒性も軽度。
統合解析 (Phase I + II, n=28)：合算 ORR 25% (PR 7/28, 95%CI 10.7-44.9%)。Median OS 9.1ヶ月 (95%CI 6.8-12.1)。1-year OS 35.7% (95%CI 18.0-53.5%), 2-year OS 12.1% (95%CI 0-24.6%)。Histology 別: adenocarcinoma で response rate がやや高い傾向。Squamous cell carcinoma も responder あり。
考察/結論
本 phase I/II 試験は未治療進行 NSCLC に対する amrubicin 3 日連投 q3w schedule の RD 45 mg/m²/day を確立 し、ORR 25% (95%CI 10.7-44.9%), mOS 9.1ヶ月という 1990 年代当時の standard chemotherapy と comparable な効果を示した historical dose-finding trial である。① 先行研究との違い: 従来の single-dose 120 mg/m² q3w schedule の早期 phase II (Sasaki et al. ORR 25%) と異なり、本研究は divided 3-day schedule で同等 ORR (25%) を達成し、cardiotoxicity 回避という anthracycline 系薬剤の長年の懸念を克服する代替投与法を確立した点で先行研究と異なる。Epirubicin 高用量 divided schedule (Wils et al. Anticancer Drugs 1992 ORR 35%) と対照的に、amrubicin の divided schedule は MTD と RD の明確な区別 (50 vs 45 mg/m²) と DLT spectrum (myelosuppression + GI) を独自に定量化した。Doxorubicin との比較で cardiac toxicity なし (ECG 異常 0 例) という事実は、9-aminoanthracycline 構造の心保護効果を初めて clinical setting で確認した重要 finding である。② 新規性: Amrubicin の divided schedule 3-day × q3w での 本研究で初めて の prospective dose-finding study で、これまで報告されていない (i) MTD 50 mg/m²/day, RD 45 mg/m²/day, (ii) DLT spectrum (myelosuppression / thrombocytopenia / GI bleeding [NSAID-related]), (iii) ORR 25%, (iv) mOS 9.1ヶ月, 1-year OS 35.7% を novel に確立した。Adenocarcinoma での response rate (37.5%) がやや高い histology-dependent activity も新規 finding。③ 臨床応用: 臨床応用 の観点で本研究は (i) 日本における amrubicin の NSCLC 適応取得の根拠の 1 つとなり (後の SCLC 適応取得が主要だが)、(ii) anthracycline 系薬剤の cardiac safety profile 改善という drug design 思想の clinical validation を提供、(iii) divided schedule administration の rationale を確立した。臨床的有用 性として、後の SCLC 二次治療 standard としての amrubicin 確立 (2002 年 日本承認、SCLC ORR 50%超) への基盤となった。Bench-to-bedside の橋渡しとして、住友製薬の preclinical data (amrubicinol metabolite, mouse xenograft) → phase I/II (本研究) → phase III (Yana et al. 2007 amrubicin vs CAV in extensive SCLC) → 適応取得という translational pipeline の重要 step であった。④ 残された課題: limitation として (i) 小規模 (n=28), 95%CI 広い、(ii) 1992-1994 年実施で control arm なし single-arm, (iii) 当時の standard chemotherapy (cisplatin doublet) との直接比較なし、(iv) PFS data なし (mOS のみ), (v) 化学療法歴のない初回治療例のみ (既治療例での効果未検証 → 後の SCLC 既治療 trial へ繋がる), (vi) NSAID 関連 GI bleeding event の発生 → 後の trial で除外基準追加が必要となった、(vii) 神経毒性・脱毛・QOL data なし。今後の研究 としては当時の文脈で (i) cisplatin との併用 phase II trial、(ii) 既治療 NSCLC への単独 phase II、(iii) SCLC への phase II/III、(iv) cardiac function long-term follow-up、が 今後の検討 課題として提示された。歴史的に見ると amrubicin は NSCLC では major adoption 至らず、SCLC で 2002 年日本承認・2015 年 ACT-1 phase III (海外 NSCLC vs topotecan SCLC) で global registration を試みたが docetaxel 標準時代の到来と negative phase III 結果により NSCLC 適応は global では拡がらなかった。本研究は日本における anthracycline drug development の重要 historical paper として位置付けられる。
方法
本試験は 4 施設 (Aichi Cancer Center, Osaka City General Hospital, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Diseases, Osaka Prefectural Habikino Hospital) で実施された multicenter open-label phase I/II clinical trial (1992 年 11 月-1994 年 9 月)。組入基準: histology/cytology 確定の unresectable NSCLC (stage IIIA/IIIB/IV)、measurable lesion、化学療法歴なし、ECOG performance status (PS) 0-2、age <75 歳、life expectancy ≥2ヶ月、WBC ≥4,000/μL, platelet ≥100,000/μL, hemoglobin ≥10 g/dL, AST/ALT ≤2×ULN, serum Cr ≤ ULN, ECG within normal limits。除外基準: symptomatic brain metastasis、pain を伴う bone metastasis、drainage 要する pleural effusion、NSAID/glucocorticoid/morphine 長期使用、活動性他癌等。投与: Amrubicin (Sumitomo Pharmaceuticals, freeze-dried 20 mg vial を生食 20 mL に溶解) を 5 分かけて IV 投与、3 consecutive days × q3w cycle、最低 2 cycle 投与原則。Phase I dose escalation: 40 mg/m²/day (level 1, n=4) → 45 mg/m²/day (level 2, n=4) → 50 mg/m²/day (level 3, n=5)、5 mg/m²/day 刻みで escalation。DLT 定義: Grade 4 neutropenia/leukopenia が 4 日以上持続 OR neutropenia/leukopenia/anorexia/nausea/vomiting/alopecia 以外の Grade 3/4 toxicity。MTD 定義: ≥1/3 患者で DLT 発生する dose level。RD 定義: MTD の 1 level 下。Phase II (n=17, 解析 n=15) は RD で実施。Response 評価: Japan Society for Cancer Therapy criteria (WHO criteria 相当): CR = 全 lesion 消失、PR = ≥50% size 縮小、NC = -25% ~ +25% 不変、PD = ≥25% 増大。Toxicity grading は WHO criteria。統計: Kaplan-Meier product-limit method で生存推定、95% CI 算出。Treatment repeat 基準: WBC ≥3,000/μL かつ platelet ≥100,000/μL に回復、5 週間以内回復しなければ trial 中止。各施設 IRB 承認、informed consent 取得。