- 著者: Martin Reck, Luis Paz-Ares, Paolo Bidoli, Federico Cappuzzo, Shaker Dakhil, Denis Moro-Sibilot, Hossein Borghaei, Melissa Johnson, Robert Jotte, Nathan A. Pennell, Frances A. Shepherd, Anne Tsao, Michael Thomas, Gebra Cuyun Carter, Faye Chan-Diehl, Ekaterine Alexandris, Pablo Lee, Annamaria Zimmermann, Andreas Sashegyi, Maurice Pérol
- Corresponding author: Martin Reck (Lung Clinic Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germany)
- 雑誌: Lung Cancer
- 発行年: 2017
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article
- PMID: 29191593
背景
進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者の多くは、一次治療後に二次治療を必要とする。特に、一次治療に対して病勢進行 (PD) を示した難治性患者は、極めて予後不良であり、有効な治療選択肢が不足しているのが現状である。これまでの報告では、進行NSCLC患者のOS中央値は8〜13ヶ月、5年生存率はわずか4%に留まるとされている Siegel et al. CA Cancer J Clin 2016。一次治療後の二次治療の重要性は認識されているものの、難治性患者に対する特化した治療戦略は十分に確立されておらず、この分野には大きな知識ギャップが存在する。
血管内皮増殖因子 (VEGF) およびVEGF受容体-2 (VEGFR-2) を介するシグナル伝達は、血管新生と腫瘍増殖において重要な役割を担っている Carmeliet et al. Nature 2000。VEGFは多くの腫瘍で過剰発現しており、その発現は予後不良と関連することが報告されている Andersen et al. J Thorac Oncol 2009。このため、VEGF経路を標的とする治療薬の開発が進められてきた。例えば、ベバシズマブは一次治療および二次治療のNSCLC患者において、標準治療への上乗せ効果が示されている Lima et al. PLoS One 2011。また、トリプルアンジオキナーゼ阻害薬であるニンテダニブは、ドセタキセルとの併用で、腺癌組織型の二次治療NSCLC患者の生存期間を改善することがLUME-Lung 1試験で示された Reck et al. LancetOncol 2014。このLUME-Lung 1試験では、一次治療開始から二次治療開始までの期間 (TSPT: Time Since Start of Prior Therapy) が9ヶ月未満の患者が予後不良因子として同定され、ニンテダニブとドセタキセルの併用療法が腺癌サブグループでOSを改善する (HR 0.75) ことが示されたが、扁平上皮癌を含む全組織型での検証は限定的であった。
ラムシルマブは、VEGFR-2の細胞外ドメインに特異的に結合し、VEGFリガンドの結合と受容体活性化を阻害するヒトモノクローナル抗体である Spratlin et al. J Clin Oncol 2010。REVEL試験は、進行NSCLC患者を対象とした大規模な第III相試験であり、二次治療としてラムシルマブとドセタキセルの併用療法が、プラセボとドセタキセルの併用療法と比較して、組織型を問わずOS、無増悪生存期間 (PFS)、客観的奏効率 (ORR) を改善することを示した Garon et al. Lancet 2014。この結果に基づき、ラムシルマブとドセタキセルの併用療法は、プラチナ製剤による化学療法後に病勢進行した転移性NSCLCの治療薬として承認されている。
しかし、REVEL試験全体 (n=1253) での有効性は示されたものの、一次治療に不応 (best responseがPD) の難治性サブグループにおけるラムシルマブ併用療法の有効性は未検証であった。この難治性患者集団は、腫瘍の増殖性が高く、治療抵抗性を示す可能性があり、特に治療が困難な集団である。このような急速進行性の疾患を持つ患者群に対する治療効果を詳細に評価することは、臨床的意義が大きい。本研究は、この予後不良な難治性患者集団において、ラムシルマブとドセタキセルの併用療法の有効性、安全性、および生活の質 (QoL) を探索的に評価し、LUME-Lung 1試験のニンテダニブの結果との比較を行うことで、このアンメットメディカルニーズに対する新たな治療戦略の可能性を検討することを目的とする。一次治療に不応な患者群は、急速進行性の疾患を持つ患者群と強く重複するが、その定義は必ずしも同一ではないため、より臨床的に意味のある「難治性」の定義に基づいた評価が不足していた。
目的
本探索的解析の目的は、REVEL試験 (NCT01179513) において、一次治療に不応 (best responseが病勢進行 (PD)) であった難治性患者集団、および急速進行患者 (一次治療開始から二次治療開始までの期間 (TSPT: Time Since Start of Prior Therapy) が9ヶ月未満、または一次治療継続期間が4週、8週、12週以下) に対するラムシルマブとドセタキセルの併用療法の有効性、安全性、および生活の質 (QoL) を詳細に評価することである。主要評価項目は全生存期間 (OS) であり、副次評価項目には無増悪生存期間 (PFS) や客観的奏効率 (ORR) が含まれた。また、LUME-Lung 1試験で示されたニンテダニブの結果との対比を行い、抗血管新生薬が難治性NSCLC患者に与える影響を多角的に検討することも目的とする。この解析を通じて、予後不良な患者集団におけるラムシルマブ併用療法の臨床的意義を明確にすることを試みる。
結果
難治性患者の患者背景: REVEL試験の難治性患者集団 (n=360) のベースライン特性は、ラムシルマブ群 (n=178) とプラセボ群 (n=182) 間で概ね均衡がとれていた (Table 1)。年齢中央値はラムシルマブ群63歳 (範囲23-84歳) vs プラセボ群60歳 (範囲29-87歳) であり、男性がそれぞれ77% vs 70%を占めた。ECOG PS 1の患者が両群で約70% (ラムシルマブ群70% vs プラセボ群73%) であり、非扁平上皮癌が73% vs 71%、扁平上皮癌が26% vs 27%であった。TSPTが9ヶ月未満の患者はラムシルマブ群88% vs プラセボ群85%と高頻度であった。前治療としてベバシズマブ投与歴がある患者は11% vs 8%、タキサン系薬剤投与歴がある患者は22% vs 19%であった。対照群の難治性患者におけるOS中央値は6.3ヶ月であり、非難治性患者の10.3ヶ月と比較して予後不良性が確認された。これは、難治性患者が急速進行性の性格を持ちながらも、化学療法に適応可能な比較的良好な全身状態を維持している集団であることを示唆する。
難治性患者のOS: 難治性患者におけるOS中央値は、ラムシルマブ群で8.3ヶ月 (95% CI 6.7-9.5ヶ月) であったのに対し、プラセボ群では6.3ヶ月 (95% CI 5.1-8.0ヶ月) であった (HR 0.86, 95% CI 0.68-1.08, ログランク検定 p=0.197) (Figure 1A)。12ヶ月生存率はラムシルマブ群34% vs プラセボ群29%、18ヶ月生存率は19% vs 18%であった。ステップワイズCox比例ハザードモデルにより、OSの有意な予後因子としてECOG PS (0 vs 1) とTSPT (<9ヶ月 vs ≥9ヶ月) が同定された。これらの因子で調整後も、治療効果のハザード比は0.84 (95% CI 0.66-1.06) と同様の傾向を示した。統計的有意性には至らなかったものの、OS中央値で2ヶ月の絶対差は臨床的に意味のある延長であると考えられる。
難治性患者のPFS: 無増悪生存期間 (PFS) 中央値は、ラムシルマブ群で4.0ヶ月 (95% CI 3.0-4.2ヶ月) であったのに対し、プラセボ群では2.5ヶ月 (95% CI 2.1-2.8ヶ月) であり、ラムシルマブ群で有意な改善が認められた (HR 0.71, 95% CI 0.57-0.88, ログランク検定 p<0.05) (Figure 1B)。ECOG PSで調整後もHRは0.69 (95% CI 0.56-0.86) と同様の結果であった。PFSの改善は統計的に有意であり、本解析で最も一貫した有効性を示す結果であった。
難治性患者のORRおよびDCR: 客観的奏効率 (ORR) は、ラムシルマブ群で22.5% (95% CI 17-29%) であったのに対し、プラセボ群では12.6% (95% CI 8-18%) であり、ラムシルマブ群で有意な改善が認められた (p=0.014) (Table 2)。完全奏効 (CR) は両群で1例ずつ、部分奏効 (PR) はラムシルマブ群で39例 (22%)、プラセボ群で22例 (12%) であった。病勢コントロール率 (DCR) も、ラムシルマブ群で52.2% (95% CI 45-60%)、プラセボ群で42.3% (95% CI 35-50%) と、ラムシルマブ群で有意な改善が認められた (p=0.049)。
腺癌難治性サブグループ: 難治性患者のうち、腺癌組織型であった213例のサブグループ解析では、OS中央値はラムシルマブ群で8.5ヶ月 (95% CI 6.6-10.7ヶ月) vs プラセボ群で6.2ヶ月 (95% CI 4.9-8.1ヶ月) であった (HR 0.78, 95% CI 0.57-1.07)。PFS中央値はラムシルマブ群で4.0ヶ月 (95% CI 2.8-4.2ヶ月) vs プラセボ群で2.6ヶ月 (95% CI 2.1-2.8ヶ月) であり、有意な改善が認められた (HR 0.64, 95% CI 0.48-0.85) (Supplemental Figure S3)。ORRはラムシルマブ群20% vs プラセボ群15%、DCRは51% vs 47%であった。LUME-Lung 1試験の腺癌PD患者117例 (ニンテダニブ群のOS中央値9.8ヶ月 vs プラセボ群6.3ヶ月、HR 0.62) と比較して、ラムシルマブも同様に有効性を示唆する結果であった。
治療投与と後治療: ラムシルマブ群の難治性患者178例では、ラムシルマブとドセタキセルの投与サイクル中央値はともに4サイクル (範囲1-23サイクル) であり、治療期間中央値は12週であった。プラセボ群の難治性患者180例では、プラセボとドセタキセルの投与サイクル中央値はともに3サイクル (範囲1-32サイクル) であった。治療中止後の後治療使用率は両群間で類似しており、ラムシルマブ群で46% (81/178例) vs プラセボ群で45% (82/182例) であった。
安全性プロファイル: 治療中に発現した有害事象 (TEAE) の発生率は、ラムシルマブ群97% vs プラセボ群95%と両群で高頻度であった (Table 3)。Grade ≥3のTEAE発生率は、ラムシルマブ群74% vs プラセボ群70%と両群間で類似していた。TEAEによる治療中止率はラムシルマブ群5% vs プラセボ群4%、重篤なTEAEの発生率は45% vs 47%、TEAEに起因する死亡は6% vs 9%と、いずれも両群間で同等であった。用量調整を要したTEAEはラムシルマブ群でやや多く (40% vs 29%)、特にラムシルマブ/プラセボの用量調整は30% vs 18%、ドセタキセルの用量調整は38% vs 27%であった。これらの安全性プロファイルは、REVEL試験のITT集団全体で観察された結果 (Grade ≥3 TEAE 79% vs 72%、重篤なTEAE 43% vs 42%、TEAE起因死亡5% vs 6%) と類似していた。
QoL (LCSS): 難治性患者におけるQoLは、ラムシルマブ群とプラセボ群間で類似していた (Figure 2)。LCSSの各項目における悪化までの期間に有意差は認められなかった。疲労、呼吸困難、喀血、活動レベル、および全般的なQoLにおいて、HR≤1とラムシルマブ群に有利な傾向が認められたが、統計的有意性には達しなかった。総LCSSスコアおよび平均症状負担指数 (ASBI: Average Symptom Burden Index) も両群間で同等であり、ラムシルマブの追加がQoLを悪化させることはなかった。
感度分析 (ITT集団、一次治療期間別): REVEL ITT集団における一次治療期間別の探索的感度分析では、難治性患者集団と同様の結果が示された (Table 4)。一次治療期間が4週以下 (n=57) の患者では、OS中央値はラムシルマブ群8.8ヶ月 (95% CI 4.5-15.3ヶ月) vs プラセボ群3.2ヶ月 (95% CI 2.4-4.7ヶ月) と顕著な改善が認められ (HR 0.40, 95% CI 0.22-0.73)、PFSもHR 0.44、ORRは24.2% vs 0%であった。一次治療期間が8週以下 (n=200) の患者では、OS中央値は8.6ヶ月 vs 6.9ヶ月 (HR 0.83, 95% CI 0.61-1.15) であった。一次治療期間が12週以下 (n=448) の患者では、OS中央値は9.2ヶ月 vs 7.2ヶ月 (HR 0.85, 95% CI 0.68-1.05) であった。これらのサブグループにおいても、ラムシルマブとドセタキセルの併用療法は一貫して有効性を示唆する傾向が認められた。
考察/結論
REVEL試験の探索的解析により、一次治療に不応であった難治性NSCLC患者 (n=360、全体の29%) は予後不良な集団であることが確認されたが、ラムシルマブとドセタキセルの併用療法により、PFS (4.0 vs 2.5ヶ月、HR 0.71, 95% CI 0.57-0.88)、ORR (22.5% vs 12.6%、p=0.014)、DCR (52.2% vs 42.3%、p=0.049) が統計学的に有意に改善した。OSも数値的に2ヶ月の延長 (8.3 vs 6.3ヶ月、HR 0.86, 95% CI 0.68-1.08、p=0.197) が認められた。この効果サイズはREVEL試験のITT集団全体で観察されたもの (OS HR 0.86) と同等であり、難治性患者においても同様のベネフィットが維持されることが示された。安全性プロファイルはITT集団と同様であり、QoLの悪化も認められなかったことから、高いベネフィット/リスク比が維持されることが示唆される。
先行研究との違い: 本研究の難治性患者集団における結果は、LUME-Lung 1試験で報告された腺癌組織型のPD患者117例 (ニンテダニブ併用群のOS HR 0.62) の結果と類似の方向性を示した。本解析の腺癌難治性患者213例におけるOS HR 0.78、PFS HR 0.64は、抗血管新生薬が急速進行性・難治性NSCLCに対する有効なアプローチであることを示唆する点で共通している。しかし、LUME-Lung 1試験が腺癌に限定されていたのに対し、本研究は扁平上皮癌を含む全組織型で有効性を示した点で異なり、より幅広い患者集団への適用可能性を示唆する。
新規性: 本研究で初めて、一次治療に不応であった難治性NSCLC患者という、特に予後不良で治療が困難なサブグループにおいて、ラムシルマブとドセタキセルの併用療法が有効性と安全性を維持し、QoLを損なわないことを明確に示した。これは、これまで治療選択肢が限られていたこの集団に対する新たな治療戦略の根拠となる新規の知見である。難治性患者は、腫瘍の血管新生依存性が高い可能性 (tumor addiction to angiogenesis) が考えられ、VEGFR-2阻害が合理的な標的となりうることを示唆する。
臨床応用: 本知見は、予後不良な難治性NSCLC患者においてもラムシルマブとドセタキセルの併用療法が有効な選択肢となりうるという臨床的意義を持つ。特に、対照群のOS中央値が6.3ヶ月という極めて厳しい予後を考慮すると、2ヶ月のOS延長は臨床的に重要である。また、本療法は全組織型で適用可能であり、特定の組織型に限定される他の抗血管新生薬 (例: ニンテダニブは腺癌限定) と比較して、より広範な患者に恩恵をもたらす可能性がある。さらに、免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) 時代において、ニボルマブ一次不応例 (治療開始後3ヶ月以内の死亡リスク増加が報告されている) の代替選択肢としての意義も考えられる。
残された課題: 本研究の限界として、第一に、本解析が事前規定されていない探索的解析であり、OSにおける統計的検出力不足 (p=0.197) が挙げられる。第二に、「難治性 (refractory)」の定義 (best response PD) は臨床的に直感的であるものの、統一された定義ではない。第三に、TSPTが9ヶ月未満の患者と難治性患者は86%が重複するが、完全に同一の集団ではない。第四に、本データはICIが広く普及する以前のものであるため、ICI不応例や耐性例に対するラムシルマブとドセタキセルの有効性についてはさらなる検討が必要である。今後の研究課題としては、ICI不応例・耐性例におけるラムシルマブとドセタキセルの有効性の検証、血管新生バイオマーカー (VEGF、VEGFR-2発現など) による患者選択の可能性、およびICIと抗血管新生薬の併用戦略の評価などが挙げられる。
方法
本研究は、REVEL試験 (NCT01179513) のITT (intent-to-treat) 集団1253例を対象とした探索的サブグループ解析である。REVEL試験はランダム化二重盲検プラセボ対照第III相試験として設計された。一次治療に対するbest responseがPDであった患者360例 (全体の29%) を「難治性患者 (refractory population)」と定義した。この難治性患者は、ラムシルマブ10 mg/kgとドセタキセル75 mg/m²の併用療法群 (ラムシルマブ群、n=178) またはプラセボとドセタキセルの併用療法群 (プラセボ群、n=182) に1:1で無作為に割り付けられた。治療は21日サイクルで、各サイクルのDay 1に静脈内投与された。患者は、画像診断で確認された病勢進行、許容できない毒性、同意撤回、または死亡まで治療を継続した。
主要評価項目は全生存期間 (OS) とし、副次評価項目には無増悪生存期間 (PFS)、客観的奏効率 (ORR)、病勢コントロール率 (DCR)、QoL (Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) を使用)、および安全性が含まれた。OSおよびPFSの推定にはカプラン・マイヤー (Kaplan-Meier) 法を用い、群間比較にはログランク検定 (log-rank test) を実施した。ハザード比 (HR) および95%信頼区間 (CI) はCox比例ハザード回帰 (Cox proportional hazards regression) モデルを用いて推定した。ORRおよびDCRの比較にはCochran-Mantel-Haenszel検定を用いた。QoLはLCSSを用いてベースライン、各サイクル終了時、および30日間のフォローアップ時に評価され、ベースラインからの15mm以上の悪化をQoLの悪化と定義し、悪化までの期間をカプラン・マイヤー法とCox回帰で比較した。
感度分析として、一次治療期間が短い集団 (≤4週、≤8週、≤12週) およびTSPTが9ヶ月未満の集団、ならびに腺癌組織型の難治性患者集団 (n=213) においても、同様の探索的評価を実施した。多変量Coxモデルによるステップワイズ選択法を用いて、OSおよびPFSの治療効果を推定した。共変量には、ECOG PS (0 vs 1)、TSPT (<9ヶ月 vs ≥9ヶ月)、組織型 (非扁平上皮 vs 扁平上皮)、人種、性別、喫煙歴、年齢 (<65 vs ≥65歳)、以前のベバシズマブ治療歴、以前のタキサン治療歴などが含まれた。統計解析にはSASバージョン9.1.2以上を使用した。REVEL試験はNCT01179513として登録されている。