- 著者: Yuko Kawano, Tomonari Sasaki, Hiroyuki Yamaguchi, Katsuya Hirano, Atsushi Horiike, Miyako Satouchi, Shinobu Hosokawa, Ryotaro Morinaga, Kazutoshi Komiya, Koji Inoue, Yuka Fujita, Ryo Toyozawa, Tomoki Kimura, Kosuke Takahashi, Kazuo Nishikawa, Junji Kishimoto, Yoichi Nakanishi, Isamu Okamoto
- Corresponding author: Isamu Okamoto (Kyushu University, Fukuoka, Japan)
- 雑誌: Lung Cancer
- 発行年: 2018
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article
- PMID: 30429011
背景
肺がんは世界の癌死亡原因の第1位であり、Stage IIIの局所進行非小細胞肺がん (NSCLC) は全肺がん症例の約25%を占める。局所進行NSCLCの標準治療はプラチナ製剤ベースの化学放射線療法 (CRT) であり、PACIFIC試験 (Antonia et al. NEnglJMed 2017) では化学放射線療法後のdurvalumab地固め療法がPFS延長を示し、現在の標準 CRT 後治療として確立した。
Weekly solvent-based paclitaxel (sb-paclitaxel) +carboplatin (AUC 2) と同時放射線療法は、日本・北米で広く用いられる標準 CRT レジメンの一つとして、複数の臨床試験 (Yamamoto et al. JClinOncol 2010、Belani et al. JClinOncol 2005) で ORR 63-67%、PFS 中央値 8.7-9.5 ヶ月が報告されている。しかし sb-paclitaxel に含まれる溶媒 Cremophor EL (polyoxyethylated castor oil) が過敏症・感覚性末梢神経障害の原因となるため、より有効性が高く毒性の少ない CRT レジメンが求められていた。
Nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) は Cremophor EL を含まない 130 nm アルブミン結合型 paclitaxel であり、sb-paclitaxel と比較して遊離 paclitaxel の最大循環濃度が 10-fold 高く、前臨床 xenograft モデルで腫瘍内薬剤濃度が 33% 高いことが示された (Desai et al. ClinCancerRes 2006)。転移性 NSCLC を対象とした Phase III 試験 (Socinski et al. JClinOncol 2012) では nab-paclitaxel+carboplatin (nab-P/C) が sb-P/C より高い ORR を示した。しかし局所進行 NSCLC に対する nab-P/C と同時放射線療法の至適用量・スケジュールは確立されておらず、この gap in knowledge を解消する用量設定試験が不足していた。
目的
局所進行 NSCLC 患者を対象に、nab-P/C 同時放射線療法の推奨用量 (RD: recommended dose) を決定する Phase I 部分と、RD における安全性および有効性 (主要評価項目: PFS、副次: ORR・OS・安全性) を評価する Phase II 部分を統合した第 I/II 相試験を実施すること。
結果
Phase I 推奨用量の決定：Phase I には 11 例が登録され、プロトコル違反を除く n=9 例が DLT 評価対象となった (Fig 1)。Level 1 (nab-paclitaxel 40 mg/m²) の 3 例に DLT は認めなかった。Level 2 (50 mg/m²) では最初の 3 例中 1 例に DLT (Grade 3 白血球減少による週 1 回化学療法の連続 2 回スキップ) が発生したため追加 3 例を登録したが、追加例に DLT は認めなかった (DLT 発現率 1/6 例)。MTD には至らず、nab-paclitaxel 50 mg/m²+carboplatin AUC 2 を RD として決定し、Phase II 登録を開始した。なお米国の他の Phase I 試験では nab-paclitaxel 60 mg/m² で DLT が 2/4 例と高頻度であったため、本試験ではそれ以上の用量増量は計画しなかった。
患者背景と治療完遂率 (n=56)：RD での評価対象は n=56 例 (Table 1)。年齢中央値 66 歳 (範囲 45-74 歳)、男性 85.7% (48/56 例)、PS 0: 46.4%・PS 1: 53.6%、腺癌 53.6%・扁平上皮癌 41.1%、Stage IIIA 53.6%・Stage IIIB 46.4%、V20 中央値 23.3% (範囲 11.5-34.9%)、EGFR 変異陰性 57.1%・陽性 10.7%・不明 32.1%であった。放射線療法 60 Gy の完遂率は 98.2% (55/56 例; Table 2)。同時 CRT 期の化学療法は 6 サイクル全完遂が 50.0% (28/56 例)、5 サイクル以上の完遂が 80.4% (Table 3)。地固め化学療法 2 コース完遂率は 62.5% (35/56 例; Table 3)。
同時 CRT 期の毒性プロファイル (n=56)：Table 4 に示す通り、同時 CRT 期の主要な Grade 3/4 血液毒性は白血球減少 60.7%・好中球減少 28.6%・貧血 7.1%・血小板減少 1.8% であった。先行する sb-P/C+放射線療法の試験における Grade 3/4 白血球減少の発生頻度 36-46.9% と比較して高い傾向があり、37.5% の患者が白血球減少 (<2,000/mm³) により週 1 回化学療法を少なくとも 1 回スキップした。非血液毒性では食道炎 Grade 3: 5.4%・食欲不振 Grade 3: 7.1%・発熱性好中球減少症 Grade 3: 1.8%・肺臓炎 Grade 3: 1.8%が認められた。感覚性末梢神経障害の Grade 3/4 は 0% であり、Cremophor EL ベースの sb-paclitaxel で報告される神経毒性が回避された。治療関連死は全例で認めなかった。
地固め化学療法期の安全性 (n=41)：56 例中 n=41 例 (73.2%) が地固め化学療法に移行した。地固め期では Grade 3/4 の白血球減少が 78.0%・好中球減少が 68.3%・血小板減少が 14.6% と高頻度であった (Table 4)。肝機能障害 (ALT 上昇 Grade 3: 4.9%、AST 上昇 Grade 2.4%) も認めた。一方で、感覚性末梢神経障害の Grade 3/4 は引き続き 0%、発熱性好中球減少症は 2.4%であり、治療関連死はなかった。転移性 NSCLC を対象とした Phase III 試験 (Socinski 2012) での Grade 3/4 好中球減少の頻度より高かったものの、62.5% の患者が 2 コース完遂可能であり忍容性は許容範囲内と判断された。
有効性 — 奏効率と生存成績 (n=56)：n=56 例の奏効率 (ORR = CR+PR) は 76.8% (95% CI 64.2-85.9%、CR 1 例+PR 42 例)、病勢コントロール率 (DCR = CR+PR+SD) は 94.6% (95% CI 85.4-98.2%) であった (Fig 2)。追跡期間中央値 17.7 ヶ月 (範囲 4.1-38.9 ヶ月) 時点での PFS 中央値は 11.8 ヶ月 (60% CI 10.6-16.2 ヶ月、95% CI 8.2-20.8 ヶ月; Fig 2A)、OS 中央値は未到達であった (Fig 2B)。先行する sb-P/C CRT 試験のORR 63-67%・PFS 中央値 8.7-9.5 ヶ月と比較して、ORR・PFS ともに良好な結果であった。高い DCR 94.6% (95% CI 85.4-98.2%) は、nab-paclitaxel の放射線増感作用と腫瘍内薬物移行が相乗的に局所制御を高めたことを示唆する。
考察/結論
本試験は、局所進行 NSCLC に対する nab-paclitaxel 50 mg/m²+carboplatin AUC 2 同時放射線療法 (60 Gy) の有効性と安全性を評価した最初の Phase I/II 試験であり、本研究で初めてこの用量・スケジュールの RD と忍容性プロファイルを日本人患者集団で体系的に示した。
既存標準治療との違い: これまでの研究である sb-P/C+放射線療法の ORR 63-67%・PFS 8.7-9.5 ヶ月 (Yamamoto et al. JClinOncol 2010、Belani et al. JClinOncol 2005) と異なり、本試験の nab-P/C CRT ではORR 76.8%・PFS 11.8 ヶ月と一貫して高い有効性が示された。この差には、nab-paclitaxel の腫瘍内薬物移行性向上 (sb-paclitaxel 比 33% 増、10-fold 高い循環遊離薬物濃度) が寄与したと考えられる。一方、血液毒性 (Grade 3/4 白血球減少 60.7%) は sb-P/C CRT より高かったが、これは既報と対照的に nab-paclitaxel のアルブミン結合機序が骨髄循環の paclitaxel 曝露にも影響する可能性を示唆する。
新規な臨床的意義: 本試験で新規に明らかになった重要な知見として、Grade 3/4 感覚性末梢神経障害の発生が 0% であった点が挙げられる。sb-paclitaxel による CIPN (chemotherapy-induced peripheral neuropathy) は長期生存者の QoL を著しく低下させる末梢神経障害であるが、Cremophor EL フリーの nab-paclitaxel ではこのリスクが大幅に軽減された。局所進行 Stage III NSCLC は化学放射線療法後の長期生存者が増加しており、治療後の神経障害回避は novel な臨床上の優位性として重要な価値を持つ。また放射線療法 60 Gy の完遂率が 98.2% と高く、同時 CRT レジメンとしての実施可能性が確認された。
臨床応用への展望: PACIFIC 試験 (Antonia et al. NEnglJMed 2017) 以降、CRT 後の durvalumab 地固め療法が局所進行 NSCLC の標準治療となっている。本レジメンの高い ORR (76.8%) は免疫原性細胞死の誘導を通じて durvalumab の抗腫瘍効果を増強する基盤となり得る。nab-P/C CRT を導入した後に durvalumab 地固め療法を組み合わせる戦略は臨床応用上の重要な次ステップであり、そのような試験デザインの臨床的意義は現在の標準治療の文脈でも大きい。また本試験の高 ORR から、weekly nab-P/C と同時放射線療法は局所腫瘍制御に優れ、その後の免疫療法との相乗効果が期待される。
残された課題と limitation: 残された課題として以下が挙げられる。(1) 単アーム試験であり sb-P/C CRT との無作為化比較が行われておらず、有効性の差は historical control との間接比較にとどまる。(2) PFS の 95% CI が 8.2-20.8 ヶ月と幅広く、点推定値の信頼性に不確実性が残る。(3) 75 歳以上の高齢者・PS 2 症例を除外した選択された患者集団での成績であり、一般集団への一般化可能性は限定的である。(4) durvalumab 時代前のデータであり、nab-P/C CRT 後の durvalumab 地固め療法における相互作用 (特に放射線肺臓炎・免疫関連肺炎との相互リスク) は未評価のまま不明である。(5) OS は追跡期間が不足しており最終評価が不可能であった。今後の検討として、nab-P/C CRT vs sb-P/C CRT の無作為化比較試験 (両アームに durvalumab consolidation を組み合わせた設計) が必要であり、更なる検討によって本レジメンの正確な位置付けが明らかになると期待される。
方法
多施設共同前向き単アーム Phase I/II 試験 (日本、UMIN登録番号 UMIN000012719)。対象は 20-74 歳の切除不能 Stage IIIA/IIIB NSCLC (AJCC 第 7 版) で ECOG performance status (PS) 0-1、化学療法・放射線療法未施行の患者。肺機能基準として V20 (normal lung receiving ≥20 Gy の割合) ≤35% を必須とした。
Phase I では nab-paclitaxel 40 mg/m² (level 1) または 50 mg/m² (level 2) +carboplatin AUC 2 を週 1 回、6 週間の同時放射線療法 (60 Gy/30 回) と併用し、3+3 法で用量制限毒性 (DLT: dose-limiting toxicity) を評価した。DLT の定義は NCI-CTC v4.0 に基づき、Grade 3/4 肺臓炎・Grade 3/4 発熱性好中球減少症・Grade 4 非血液毒性・Grade 4 血小板減少・週 1 回化学療法の連続 2 回スキップを要する毒性・放射線療法の 2 週超の遅延とした。最大耐量 (MTD: maximum tolerated dose) に達しない場合は最高用量レベルを RD として決定する設計。同時 CRT 完了後 4-8 週に地固め化学療法 (nab-paclitaxel 100 mg/m² day 1/8/15 + carboplatin AUC 6 day 1、3 週サイクル × 2 コース) を施行した。
Phase II では RD で患者を追加登録した。主要評価項目 PFS は Kaplan-Meier 法で推定し、予想 PFS を 13 ヶ月・下限を 9 ヶ月として検出力 80%・片側 α 誤差 0.20 の条件で必要症例数 50 例を算出 (Brookmeyer-Crowley 法)、分析不能例を考慮し 56 例の登録を計画した。奏効は RECIST version 1.1 で評価し、CR/PR は少なくとも 4 週後に確認した。安全性は NCI-CTC version 4.0 で評価した。