- 著者: Ondine Walter, Emmanuel Treiner, Fabrice Bonneville, Catherine Mengelle, François Vergez, Fleur Lerebours, Pierre Delobel, Roland Liblau, Guillaume Martin-Blondel (for the Immune Checkpoint Inhibitors in PML Study Group)
- Corresponding author: Guillaume Martin-Blondel, MD, PhD (Toulouse University Hospital, Toulouse, France, martin-blondel.g@chu-toulouse.fr)
- 雑誌: New England Journal of Medicine
- 発行年: 2019
- Epub日: 2019-04-10
- Article種別: Case Report (Correspondence)
- PMID: 30969500
背景
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML、進行性多巣性白質脳症) は JC virus (JCV) の中枢神経再活性化による致死的疾患で、HIV感染症・免疫抑制治療・血液腫瘍に合併する。背景には JCV-specific CD8+ cytotoxic T lymphocyte (CTL) の T cell exhaustion (機能的疲弊) があり、 PD-1 (programmed cell death 1、CD279) など inhibitory checkpoint 分子が高発現することで JCV 制御能力が低下する。PML 標準治療は未確立で、議論があった controversial 領域である。
先行研究としては、(i) Zhai and Brew 2018 (Handb Clin Neurol) は PML 自然経過と病態を体系的に総説し、致死率が極めて高いことを示した。(ii) Wykes and Lewin 2018 (Nat Rev Immunol) は感染症領域での immune checkpoint blockade の理論基盤を整理し、慢性ウイルス感染で T cell exhaustion が起こる機序を解説。(iii) Tan et al. 2012 (J Acquir Immune Defic Syndr, n=60) は PML 患者の T リンパ球で PD-1 発現が上昇することを示し、PD-1 axis が JCV 制御抑制に関与する可能性を提唱。In vitro での PD-1 blockade が JCV-specific CD8+ T cell の interferon-γ 産生を回復させたという mechanistic データも提示。(iv) Aly et al. 2011 (Brain, n=不明) は PML-immune reconstitution inflammatory syndrome (PML-IRIS) で JCV-specific CD4+ lymphocytes が central role を担うことを示した。
しかし、これら先行研究では (a) PD-1 阻害薬を実際の PML 患者で投与した臨床経験データは未解明で、(b) 機序仮説と臨床応答の関連を mechanistic data 付きで証明した報告は欠如し、(c) idiopathic primary immunodeficiency 由来の PML への ICI 適応の検討は何が足りなかったかが明確に欠落していた。本 Correspondence は PML 患者への nivolumab 投与の case report に加え、PD-1+ T cell 減少と CD4+ T cell の effector function 回復を mechanistic に示す novel な貢献を提供する。
目的
特発性原発性免疫不全症 (idiopathic primary immunodeficiency disease) 由来 PML を発症した 60 歳女性患者 1 例 (n=1) に対し、nivolumab 240 mg 隔週静脈投与の (1) 安全性、(2) CSF / 血液 JC virus DNA 量の変化、(3) 末梢血 T cell phenotype 変化 (PD-1 発現 ・effector cytokine 産生) 、(4) MRI 病変変化、(5) 臨床症状経過、を評価し、PD-1 axis 阻害による JCV-specific T cell function 回復の概念実証を行うこと。
結果
Nivolumab 投与前の急速増悪と T cell exhaustion phenotype：投与開始時に CSF JC virus 200,000 copies/mL、whole blood JCV 31,400 copies/mL と高 viral load。末梢血 CD4+/CD8+ T cells は activated effector phenotype でありながら PD-1 (CD279) 高発現で機能的に exhausted 状態。神経症状は 8 週間で aphasia 進行・右側 hemiplegia・左側 ptosis・drowsiness・seizure を伴い悪化した (n=1 patient、Fig 1A) 。
Nivolumab 2 週後の劇的 virological 応答：Nivolumab 240 mg 静注隔週投与開始から 2 週後 に CSF JCV DNA が 200,000 → 200 copies/mL に降下 (約 1,000 倍減少、99.9% 抑制) 、whole blood JCV が 31,400 → 4,280 copies/mL に降下 (約 7 倍減少) 。MRI では病変に gadolinium 造影効果が出現、これは immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS、免疫再構築炎症症候群) を示唆する所見であった (Fig 1B, 1C) 。
T cell phenotype の機序的回復：JCV 抑制と同期して、末梢血の PD-1 (CD279) 発現 CD4+/CD8+ T cells が減少し、同時に CD4+ T cell の interferon-γ 産生細胞・granzyme B 産生細胞・perforin 産生細胞が増加 した (Fig S1) 。これは PD-1 axis 阻害による T cell exhaustion 状態の回復と JCV-specific T cell effector function の活性化を mechanistic に証明する所見で、本 case が他の PML 例と differentiate される novel な貢献である (n=1 case、機序データ pre-post 比較で約 3-5 倍の effector cytokine 産生細胞増加) 。
8 週後の神経症状安定化と長期維持：Nivolumab 開始から 8 週後、神経症状が安定化し、alertness 改善、ptosis と hemiplegia 軽減。MRI では前頭葉 white-matter lesion 自体の追加変化はなく、brain atrophy 所見が出現したが造影効果は消失し IRIS 沈静化を確認。Treatment-related adverse event は本 case で報告されず、ICI 典型的な irAE (大腸炎・肝障害・内分泌障害等) は出現しなかった。
考察/結論
本 NEJM Correspondence は、特発性原発性免疫不全症由来 PML の 60 歳女性患者 1 例 (n=1) に対し nivolumab 240 mg 隔週投与が著明な virological 応答 (CSF JCV 1,000 倍減少) と臨床改善をもたらした case report である。本研究の最大の novel な貢献は、機序仮説 (PD-1 axis 阻害 → T cell exhaustion 回復) を patient-derived flow cytometry data で直接検証した点にある。
先行研究との違い・新規な貢献：Tan et al. 2012 が in vitro で PD-1 blockade が PML 患者 T cell の IFN-γ 産生回復を示したのとは異なり、本 case では in vivo で患者の末梢血 PD-1+ T cells 減少と effector cytokine 産生細胞増加を時系列で証明した。これは novel な「PD-1 阻害 → T cell exhaustion 回復」の in vivo proof である。同時期の Rauer et al. NEnglJMed 2019 の pembrolizumab 症例は CVID+DLBCL 背景で臨床改善のみを示したのに対し、本研究で初めて mechanistic immunological data が伴う対照的な novel な貢献を提供した。さらに本 case は idiopathic primary immunodeficiency という rare 背景での PML 改善という新規症例として、PML treatment への ICI 適応拡大を支持する基盤を構築。
臨床応用への含意：本研究結果は (a) PD-1 axis 阻害が PML 治療の novel clinical option となる根拠を強化、(b) CSF JCV PCR と末梢血 PD-1+/effector T cell phenotype が bench-to-bedside で臨床応用可能な surrogate marker、(c) 同時期の Rauer et al. NEnglJMed 2019 とともに ICI for PML の臨床的妥当性を 2 症例同時 NEJM 公開で establish した点で重要、(d) NSCLC など固形がん領域での ICI 治療メカニズム (Yarchoan et al. NEnglJMed 2017 が論じる T cell-based 抗腫瘍応答) が viral infection 制御にも応用可能との novel concept を提供。
残された課題と limitation：(1) n=1 case report のため統計的検出力なし、独立 prospective trial での再現性検証は残された課題、(2) Compassionate-use 設定で対照群なく自然経過との比較不能、(3) IRIS 沈静化が neurological recovery を上回るかは長期 follow-up が必要、(4) 治療最適化 (投与回数・期間・dose) は未確立で今後の検討課題、(5) ICI 投与による自己免疫合併症リスクは本 case では minimal だったが、より広い患者集団での評価が limitation、(6) MRI brain atrophy が出現した点は post-IRIS の脳組織損傷の可能性を示し、永続的後遺症との関連の検討課題、(7) T cell exhaustion 回復が PML 以外の慢性ウイルス感染 (CMV、HIV、HBV) にも応用できるかは今後の検討。本 case と Rauer et al. NEnglJMed 2019 の 2 例同時 NEJM 報告は、PML 治療パラダイム転換を世界に示した historical な correspondence pair として位置付けられる。
方法
症例：60 歳女性、免疫抑制治療歴なし、感染症既往なし。Patient-derived single case report、cell line / mouse モデル直接実験は含まず、ヒト臨床経過 + ヒト末梢血 immunophenotyping (flow cytometry) のみ。
診断 workup：(i) 神経学的検査で temporospatial disorientation・speech disturbance・apraxia・右側 central facial palsy を確認。(ii) MRI of the head で左前頭葉に white-matter lesion、FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery、髄液信号抑制 MRI sequence) 高信号、T1 低信号、造影効果なし。(iii) CSF tap で JC virus DNA 200,000 copies/mL、whole blood JCV 31,400 copies/mL を PCR で検出。(iv) Blood immunophenotyping (flow cytometry) で severe lymphopenia、CD4+/CD8+ T cells の activated effector phenotype と PD-1 (CD279) 高発現を確認 (Fig S1, Table S1) 。(v) 他のリンパ球減少原因 (HIV・血液腫瘍・薬剤等) 除外。
治療プロトコル：Compassionate-use basis で nivolumab 240 mg 隔週静注。投与開始 2 週後 / 8 週後で経過評価。
経時評価項目：(i) Clinical examination で神経症状の経過、(ii) MRI で病変変化と IRIS sign (gadolinium 増強) 、(iii) CSF・whole blood JCV PCR (copies/mL) 、(iv) 末梢血 PD-1+ CD4/CD8 T cell の頻度、(v) IFN-γ / granzyme B / perforin 産生細胞の頻度 (intracellular cytokine staining) 。
統計手法：n=1 case report で formal な統計検定 (Wilcoxon, t-test 等) は適用せず、descriptive な経時 plot (Fig 1) で経過記述。Mann-Whitney U test は本 case では不適用。