- 著者: Sebastian Rauer, Reinhard Marks, Horst Urbach, Klaus Warnatz, Avindra Nath, Steve Holland, Cornelius Weiller, Bodo Grimbacher
- Corresponding author: Sebastian Rauer, MD (Albert Ludwigs University Freiburg, Germany, sebastian.rauer@uniklinik-freiburg.de)
- 雑誌: New England Journal of Medicine
- 発行年: 2019
- Epub日: 2019-04-10
- Article種別: Case Report (Correspondence)
- PMID: 30969507
背景
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML、進行性多巣性白質脳症) は polyomavirus JC virus (JCV) の neurotropic 再活性化による致死的脱髄性疾患で、HIV感染症・血液腫瘍・免疫抑制治療下 (rituximab、natalizumab、calcineurin inhibitor 等) で発症する。背景には immune compromised host での CD8+ cytotoxic T lymphocyte (CTL) の JCV-specific 応答低下があり、現在まで標準治療は確立されていない controversial な領域である。
先行研究としては、(i) Neil and DeAngelis 2017 (Blood Adv) は血液腫瘍合併 PML 患者の単施設後方視で mortality rate 74-100%、median survival 0.9-8 か月と報告、(ii) Carson et al. 2009 (Blood, n=57) は rituximab 治療後 HIV 陰性患者の PML 発症 57 例の adverse drug events データを集積、(iii) Adrianzen Herrera et al. 2018 (Leuk Lymphoma) は血液腫瘍 + 移植後 PML 例の case series で短い生存を確認、(iv) Tan et al. 2012 (J Acquir Immune Defic Syndr, n=60) は PML 患者の T リンパ球で PD-1 発現が増加していることを示し PD-1 axis が JCV-specific T 細胞応答抑制に関与する可能性を提唱した。
しかし、これら先行研究では (a) PML に対する抗 PD-1 治療の臨床経験は未解明、(b) 標準治療確立されていないため novel therapy 開発の議論があり、(c) JCV-specific CD8+ CTL を回復させる治療戦略の検証は何が足りなかったかが明確で欠落していた。本 Correspondence は PML 患者への pembrolizumab 治療の初期 case report として、PD-1 遮断による JCV 制御の概念実証 (proof of concept) を提示する。
目的
重度免疫不全 + DLBCL rituximab 治療後の PML 患者 1 例 (n=1 case) に対し、PD-1 阻害薬 pembrolizumab 投与の (1) 安全性、(2) 臨床症状の変化、(3) MRI 病変の変化、(4) 髄液 (cerebrospinal fluid, CSF) JC virus DNA 量の経時推移、を評価し、PD-1 遮断による PML 治療の可能性を初期検証すること。
結果
ICI 投与前の急速増悪：2018年2月時点で症状は無言症 (mutism) に進行し、CSF JC virus DNA は 1,150 copies/mL から 119,000 copies/mL に約 103 倍上昇 。MRI T2 強調像では前頭葉に新規の大型病変が出現 (Fig S1B, S1C) 、脱髄病変が広範化した。CD8+ CTL 機能不全による JCV 制御能力の崩壊を示唆する経過であった (Fig 1 治療前 phase) 。
Pembrolizumab 5 infusions 後の劇的臨床改善：Pembrolizumab 2 mg/kg を 2 週間隔で 5 回 induction 投与 (10 週間) 後、患者の無言症が消失し発話を再開。MRI 病変のサイズと数が減少し (Fig S1D) 、CSF JC virus DNA が 検出不能 (< 検出下限) に降下 した。これは PD-1 遮断による JCV-specific CD8+ CTL 機能回復で、virus 制御が達成された proof of concept となる臨床応答である (Fig 1, n=1 case, ~100% 改善応答) 。
38 週間 follow-up での安定維持と minor relapse：2019年3月末 (治療開始から 38 週) 時点で患者は安定維持。psychomotor slowing・aphasia・disorientation は残存するが減弱傾向。CSF JCV PCR は検出不能を維持 (1 回のみ 7th-10th infusion 間隔延長期に 500 copies/mL の minor relapse 検出 = 一過性、Fig 1) 。Adverse event は 8th infusion 後の数日間の diarrhea のみで Grade 1 程度、ICI 典型的な irAE (大腸炎・肝障害・内分泌障害) は出現せず。MRI 上の immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) 所見が 4 週間にわたり 2 回の MRI で確認されたが、clinical IRIS 症状は欠如した。
考察/結論
本 NEJM Correspondence は、CVID + DLBCL rituximab 治療後の PML 患者 1 例 (n=1) に対し pembrolizumab 2 mg/kg 隔週 5 回投与が著明な臨床・MRI・virological 改善をもたらした初期 case report である。本研究の最大の意義は、これまで予後が極めて不良 (mortality 74-100%) であった PML に対し、PD-1 遮断による CD8+ T cell 機能回復という novel な治療戦略の proof of concept を提示した点にある。
先行研究との違い・新規な貢献：従来の Neil and DeAngelis 2017・Adrianzen Herrera 2018 等の自然経過 case series が示した致死的予後とは異なり、本症例では pembrolizumab 介入により CSF JCV DNA が 103 倍減少 → 検出不能 に達し、症状改善も伴った。Tan et al. 2012 (J Acquir Immune Defic Syndr) が示した「PML 患者 T 細胞の PD-1 高発現」という機序仮説を、本研究で初めて治療応答として臨床検証した novel な貢献である。先行 rituximab 関連 PML 自然経過と対照的に、PD-1 遮断による劇的応答を novel な治療軸として確立した。同様の anti-PD-1 戦略が他の wonder challenge である CMV reactivation や HIV-associated immune dysfunction にも応用可能か議論される基盤も提供する。
臨床応用への含意：本 case report の結果は (a) 血液腫瘍 + rituximab 関連 PML への pembrolizumab 試行が bench-to-bedside の臨床応用候補となること、(b) JCV-specific CD8+ T cell 機能回復という機序的 rationale が他の immunocompromised 患者 (固形癌・移植・自己免疫疾患治療下) での PML への展開可能性を示唆、(c) 本症例で IRIS が無症状で経過したことから ICI 投与下 PML の安全性 profile が許容範囲内である可能性、(d) CSF JCV DNA を経時 surrogate marker として治療効果判定に応用可能、という 4 点を提示する。本 case 以降、PML への ICI 治療試行は複数 case report で報告され、KEYNOTE NCT04280588 等の前向き試験設計の根拠となった。NSCLC 領域での ICI 治療と同様の機序 (Yarchoan et al. NEnglJMed 2017 が論じる ICI による T cell 機能回復) が viral 制御にも応用可能であることを示した重要な knowledge translation の例である。Walter et al. NEnglJMed 2019 の対応する nivolumab 症例とともに、PD-1 axis 阻害が PML 治療の novel option となるエビデンスを構築した。
残された課題と limitation：(1) n=1 case report のため統計的検出力なし、独立 phase 2 試験での前向き検証が必須の残された課題、(2) 治療成功と自然経過の区別が困難 — まれに spontaneous improvement が報告されているため対照群との比較が必要、(3) 治療終了タイミング (4 週間隔延長で 500 copies/mL の minor relapse あり) と最適 maintenance protocol は未確立、(4) PD-1 axis 阻害が CVID 患者の自己免疫合併症リスクを高める可能性を本症例だけでは評価不能、(5) 治療応答予測因子 (baseline CD8+ T cell count、CSF JCV load、MRI 病変分布等) の identification は今後の検討課題、(6) immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) の clinically 顕在化リスクは本例では minimal だったが、より高度免疫不全例では問題となる可能性が limitation として残る、(7) Pembrolizumab 投与回数・投与量の最適化は更なる症例蓄積が必要。本 case report は短報ながら PML 治療パラダイムの転換を促した historical Correspondence として位置付けられる。
方法
症例：n=1 case report、common variable immunodeficiency (CVID、可変型免疫不全症) と diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫) の既往。DLBCL は化学療法 + rituximab で治療済み。本研究はpatient-derived single case で、cell line / mouse モデル直接実験は含まず、ヒト patient-derived 臨床経過観察。
診断：2017年11月の集中力低下・aphasia (失語) ・apraxia (失行) ・amnesia (健忘) ・gait ataxia (歩行失調) を契機に MRI 検査、T2 強調像で大脳白質に多発高信号病変を確認 (Fig S1A) 。CSF polymerase chain reaction (PCR) 解析で JC virus DNA 1,150 copies/mL 検出。同時の total T cell count は 103 cells/cubic millimeter (mm³) 、CD4 count は 46 cells/mm³ と高度免疫抑制状態。
治療プロトコル：2018年2月から pembrolizumab 2 mg/kg を 2 週間隔で 5 infusions (induction 期、10 週間) 投与、その後 7th-10th infusion 期間に投与間隔を 4 週間隔に延長。
経時評価項目：(i) Clinical examination で神経症状 (mutism、aphasia、psychomotor slowing、disorientation) 、(ii) T2 強調 MRI で病変サイズ・数、(iii) CSF PCR で JCV DNA copies/mL、(iv) 治療関連有害事象 (CTCAE grade) 、(v) immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS、免疫再構築炎症症候群) 評価。Follow-up 期間は 38 週間。
統計手法：n=1 case report で formal な統計検定は適用せず、descriptive な経時グラフ (CSF JCV load の log 値時系列、Fig 1) で経過記述。