- 著者: Nogami N, Barlesi F, Socinski MA, Reck M, Thomas CA, Cappuzzo F, Mok TSK, Finley G, Aerts JG, Orlandi F, Moro-Sibilot D, Jotte RM, Stroyakovskiy D, Villaruz LC, Rodríguez-Abreu D, Lim DWT, Merritt D, Coleman S, Lee A, Shankar G, Yu W, Bara I, Nishio M
- Corresponding author: Naoyuki Nogami, MD, PhD (Department of Thoracic Oncology, National Hospital Organization Shikoku Cancer Center, Matsuyama, Japan)
- 雑誌: Journal of Thoracic Oncology
- 発行年: 2022
- Epub日: 2021-10-07
- Article種別: Original Article
- PMID: 34626838
背景
転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）の一次治療において、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-L1/PD-1抗体）の導入は臨床成績を改善してきた。抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブは、PD-L1とPD-1およびB7.1受容体との結合を阻害することで、腫瘍特異的免疫を回復させる。アテゾリズマブは単剤療法および化学療法との併用療法において、NSCLC患者に有効性を示すことが報告されている Fehrenbacher et al. Lancet 2016、Rittmeyer et al. Lancet 2017、Herbst et al. NEnglJMed 2020。一方、組換えヒト血管内皮増殖因子（VEGF）モノクローナル抗体であるベバシズマブは、進行NSCLC患者において化学療法単独と比較して化学療法との併用で全生存期間（OS）を大幅に改善することが示されている Sandler et al. NEnglJMed 2006。ベバシズマブと化学療法の併用は、VEGFを介した免疫抑制を逆転させ、化学療法誘発性の細胞死を促進することで、アテゾリズマブのT細胞を介した癌細胞殺傷作用を増強するという仮説が提唱されている。
国際共同第3相IMpower150試験では、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、パクリタキセル（ABCP）併用化学療法が、ベバシズマブ、カルボプラチン、パクリタキセル（BCP）と比較して、化学療法未治療の転移性非扁平上皮NSCLCのITT wild-type（WT）集団において、無増悪生存期間（PFS）およびOSを有意かつ臨床的に意義のある改善を示すことが明らかになった Socinski et al. NEnglJMed 2018。さらに、ABCP群ではPD-L1発現やEGFR/ALKステータスにかかわらず、BCP群よりも高い生存率が示された。
転移性NSCLCの治療は進歩しているものの、感受性EGFR変異を有する患者は、一次治療の標準治療であるチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による治療が最終的に奏効しなくなるという課題に直面している。抗PD-L1/PD-1抗体単剤療法は、TKI既治療のEGFR変異NSCLC患者において化学療法と比較して生存期間の優位性を示さないことが判明しているものの、TKI治療失敗後の二次治療選択肢として推奨されている Planchard et al. AnnOncol 2018。また、肝転移や脳転移を発症した患者の予後も不良である。NSCLC患者の13%から22%が肝転移を、46%から57%が脳転移を発症すると報告されている。これらの治療困難なNSCLC患者サブグループの転帰を改善するための決定的な治療選択肢が不足しているのが現状である。肝転移を有する患者は、他の部位に転移を有する患者よりも予後が不良であることが示されており、これらの患者に対するモノ免疫療法や化学療法はほとんど効果がない。先行研究では、ベースライン肝転移を有する患者において、ベバシズマブとカルボプラチンおよびパクリタキセルの併用によりOSが改善することが示されている。このことから、肝転移患者における免疫療法による治療成績の悪さは、組織特異的な免疫調節に起因する可能性があり、ベバシズマブとの併用療法によってそれが逆転する可能性があるという仮説が立てられた。
IMpower150試験のサブグループ解析では、感受性EGFR変異およびベースライン肝転移を有する患者において、ABCPがBCPと比較してOSの改善を示すことが報告された。しかし、このようなサブグループにおける免疫療法の持続的な効果については、ランダム化試験、特に長期データが不足しているため、議論の余地があり、その効果は未解明な点が残されている。したがって、本研究では、IMpower150試験の主要なEGFR変異および肝転移サブグループにおけるABCP、アテゾリズマブとカルボプラチンおよびパクリタキセル（ACP）化学療法、およびBCP群の最終探索的OSデータを、約20ヶ月の追加追跡期間（データカットオフ時の中央値追跡期間39.3ヶ月）で提示する。ベバシズマブは以前にNSCLCにおける脳転移の進行を遅延または予防することが示されているため、ベースラインでの脳転移の有無にかかわらず、ABCPまたはACP群とBCP群における新規脳病変発症の割合と発症までの期間を評価する探索的post hoc解析の結果も提示する。
目的
IMpower150試験の最終探索的解析（中央値追跡期間39.3ヶ月）として、感受性EGFR変異陽性NSCLC患者、ベースライン肝転移を有する患者、および新規脳転移発症までの期間を評価するエンドポイントにおいて、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、化学療法（ABCP）群、アテゾリズマブ、化学療法（ACP）群、およびベバシズマブ、化学療法（BCP）群の長期的な全生存期間（OS）と安全性を評価することを目的とする。本解析は、これらの難治性患者サブグループにおけるABCP療法の潜在的な有用性を明らかにし、治療選択肢の確立に貢献することを目指す。また、ベバシズマブの脳転移抑制効果と免疫チェックポイント阻害の相乗効果が、新規脳転移発症までの期間に与える影響を探索的に評価し、その臨床的意義を考察することも目的の一つである。
結果
2015年3月31日から2016年12月30日までに、ITT集団全体で1202例の患者が登録された。データカットオフ時（2019年9月13日）のITT集団における追跡期間中央値は39.3ヶ月であった。
EGFR変異サブグループの患者特性: ITT集団全体でn=123例の患者がEGFR変異を有していた。内訳はABCP群n=34例、ACP群n=45例、BCP群n=44例であった。EGFR変異サブグループのうち、感受性EGFR変異を有する患者はABCP群n=26例、ACP群n=33例、BCP群n=32例であった。感受性EGFR変異を有する患者のうち、n=78例が以前にTKI療法を受けており、内訳はABCP群n=22例、ACP群n=28例、BCP群n=28例であった。ベースライン特性は、患者サブグループ間で治療群間で概ね均衡がとれていた（Table 1）。PD-L1ステータスには数値的な差が観察された。EGFR変異患者では、ACP群の40%がPD-L1低発現腫瘍（TC1/2またはIC1/2）を有していたのに対し、ABCP群では29.4%、BCP群では25%であった。
感受性EGFR変異陽性患者におけるOSの改善: 感受性EGFR変異を有する患者において、ABCP群のOS中央値は29.4ヶ月であり、BCP群の18.1ヶ月と比較して延長した（HR 0.60, 95% CI: 0.31-1.14）。このサブグループにおいて、ACP群（19.0ヶ月）とBCP群（18.1ヶ月）のOS中央値は同程度であった（HR 1.00, 95% CI: 0.57-1.74）（Fig. 1B）。感受性EGFR変異を有する患者の3年OS率は、ABCP群で41.9%（95% CI: 22.1-61.6）、ACP群で25.6%（95% CI: 10.4-40.8）、BCP群で24.6%（95% CI: 9.5-39.7）であった。以前にTKI療法を受けた感受性EGFR変異を有する患者では、ABCP群のOS中央値は27.8ヶ月であり、BCP群の18.1ヶ月と比較して延長した（ABCP対BCPのHR 0.74, 95% CI: 0.38-1.46）（Fig. 1C）。以前にTKI療法を受けた感受性EGFR変異を有する患者において、ACP群とBCP群のOSに利益は認められなかった（14.9ヶ月 vs 18.1ヶ月、HR 1.22, 95% CI: 0.68-2.22）（Fig. 1C）。3年OS率は、ABCP群で35.3%（95% CI: 14.3-56.2）、ACP群で15.4%（95% CI: 1.6-29.2）、BCP群で24.5%（95% CI: 8.4-40.6）であった。
ベースライン肝転移を有する患者におけるOSの延長傾向: ベースライン肝転移を有するITT患者において、ABCP群のOS中央値は13.2ヶ月であり、BCP群の9.1ヶ月と比較して延長した（HR 0.68, 95% CI: 0.45-1.02）（Fig. 2A）。このサブグループにおいて、ACP群とBCP群のOSに利益は観察されなかった（OS中央値7.7ヶ月 vs 9.1ヶ月、HR 1.01, 95% CI: 0.68-1.51）（Fig. 2B）。ITT-WT患者のベースライン肝転移サブグループでも同様の結果が認められた（ABCP対BCPのHR 0.69, 95% CI: 0.45-1.08; ACP対BCPのHR 1.02, 95% CI: 0.65-1.60）。
新規脳転移発症までの期間の遅延傾向: データカットオフ時までに新規脳転移を発症したn=100例の患者において、新規脳転移発症までの期間中央値は、ABCP群（範囲：0-45.9ヶ月）、ACP群（範囲：0-46.9ヶ月）、BCP群（範囲：0-42.3ヶ月）のいずれの群でも未到達であった（Fig. 3AおよびFig. 3B）。新規脳転移発症までの期間のHR点推定値は、ABCP対BCPで0.68（95% CI: 0.39-1.19）、ACP対BCPで1.55（95% CI: 0.95-2.55）であった。全体でn=100例（8.3%）が新規脳転移を発症し、内訳はABCP群で7.0%（n=400例中28例）、ACP群で11.9%（n=402例中48例）、BCP群で6.0%（n=400例中24例）であった。ABCP群では新規脳転移発症までの期間が遅延する傾向が示唆された。
安全性プロファイル: データカットオフ時における安全性評価には、EGFR変異患者n=120例、ベースライン肝転移患者n=154例、新規脳病変患者n=100例が含まれた（Table 2）。EGFR変異患者において、治療関連AEはABCP群の100%、ACP群の88.6%、BCP群の95.3%で報告された。全体として、グレード3/4の治療関連AEは、ABCP群で66.7%（n=33例中22例）、ACP群で56.8%（n=44例中25例）、BCP群で55.8%（n=43例中24例）で報告された。BCP群のn=1例（2.3%）で治療関連グレード5AEが発生したが、アテゾリズマブ群では発生しなかった。AEによる治療中止は、ABCP群で42.4%、ACP群で13.6%、BCP群で16.3%の患者で発生した。
ベースライン肝転移サブグループのほとんどの患者で少なくとも1つの治療関連AEが報告された（ABCP 100%、ACP 94.1%、BCP 100%）。グレード3/4の治療関連AEは、ABCP群で52.1%（n=48例中25例）、ACP群で37.3%（n=51例中19例）、BCP群で54.5%（n=55例中30例）の患者で発生した。治療関連グレード5AEは、ABCP群でn=3例（6.3%）、ACP群でn=1例（2%）、BCP群でn=2例（3.6%）で発生した。AEによる治療中止は、ABCP群で33.3%、ACP群で11.8%、BCP群で36.4%の患者で発生した。
脳転移サブグループでは、ABCP群で96.4%、ACP群で95.8%、BCP群で95.8%の患者で少なくとも1つの治療関連AEが経験された。グレード3/4の治療関連AEは、ABCP群で64.3%（n=28例中18例）、ACP群で35.4%（n=48例中17例）、BCP群で41.7%（n=24例中10例）で発生した。脳転移患者のいずれの治療群でも治療関連グレード5AEは報告されなかった。AEによる治療中止は、ABCP群で42.9%、ACP群で10.4%、BCP群で33.3%の患者で報告された。
考察/結論
IMpower150試験の最終探索的解析により、感受性EGFR変異を有する患者（TKI治療失敗患者を含む）およびベースライン肝転移を有する患者において、ABCPがBCPと比較してOSの利益を継続して示すことが明らかになった。これらのサブグループ解析は探索的なものであり、確定的な結論を導き出すための検出力は有していないが、臨床的に意義のある改善傾向が示唆された。
先行研究との違い: 感受性EGFR変異陽性NSCLC患者において、ABCP群のOS中央値は29.4ヶ月であり、BCP群の18.1ヶ月と比較して延長した（HR 0.60, 95% CI: 0.31-1.14）。ACP群（アテゾリズマブ＋化学療法のみ）ではOSの利益が認められなかった（HR 1.00, 95% CI: 0.57-1.74）ことと対照的に、ベバシズマブの追加が重要であることが示唆された。これは、VEGF阻害が腫瘍微小環境の免疫活性化（EGFR変異による「冷たい」腫瘍微小環境を「温める」）を促進し、アテゾリズマブとの相乗効果を生み出すという仮説を支持する。この結果は、これまでの免疫チェックポイント阻害薬単独療法ではEGFR変異陽性NSCLC患者に対する有効性が限定的であったことと異なり、ベバシズマブとの併用が重要な役割を果たす可能性を示唆する。
新規性: 本研究で初めて、ABCPレジメンがEGFR変異陽性NSCLC患者サブグループにおいて、既存のチェックポイント阻害薬のデータと比較して独自の利益をもたらす可能性が示された。PD-L1陽性腫瘍の割合がACP群でABCP群やBCP群よりも高かったにもかかわらず、ACP群とBCP群のOSに有意差はなかった。このことは、ABCPレジメンの組み合わせによる相乗作用が、PD-L1発現レベルのみに依存しない新規なメカニズムで作用している可能性を示唆する。また、新規脳転移発症までの期間を遅延させる傾向も、ベバシズマブの脳転移抑制効果と免疫チェックポイント阻害の相乗効果を示唆する新規な知見である。
臨床応用: 本知見は、感受性EGFR変異陽性患者や肝転移を有する患者といった予後不良で治療選択肢が限られている難治性NSCLC患者に対するABCPレジメンの潜在的な新しい治療選択肢としての臨床的有用性を強調する。特に、TKI治療失敗後のEGFR変異陽性NSCLC患者において、ABCPがOSの改善傾向を示したことは、臨床現場における重要な代替選択肢となる可能性を秘めている。肝転移患者におけるABCPの活動は、切除不能肝細胞癌におけるアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法を評価した第3相IMbrave150試験の結果によっても裏付けられている。
残された課題: 本解析は探索的であり、サブグループ間のサンプルサイズが小さいため、正式な統計学的検定は実施できなかった。したがって、現在の知見は慎重に解釈する必要があるというlimitationがある。EGFR変異患者における治療中止率が42.4%と高かったことも考慮すべき毒性負荷である。また、EGFRおよびALK遺伝子異常に加えて、ROS1、BRAF、RET、KRAS変異などの他の癌原性ドライバーがNSCLC腫瘍に共存することが特定されている。最近まで、これらのドライバー変異を標的とするTKIは治療の選択肢に含まれていなかったため、ROS1、BRAF、RET、KRASなどの癌原性ドライバーを有する腫瘍患者において、標的療法後のABCPレジメンによる臨床的利益を解明するための今後の研究が課題として残されている。新規脳病変発症までの期間の遅延に関する予備的な知見は、ルーチン的な脳画像評価を組み込んだ研究デザインでのさらなる確認が必要である。
方法
IMpower150試験（NCT02366143）は、26カ国の240施設で実施された国際共同非盲検無作為化第3相試験である。本研究は、Good Clinical Practiceガイドラインおよびヘルシンキ宣言に準拠して実施され、研究プロトコルは各施設の独立倫理委員会によって承認された。すべての患者はインフォームドコンセントを文書で提供した。
対象患者は、化学療法未治療のIV期転移性非扁平上皮NSCLC患者で、ベースライン時にRECIST version 1.1に基づき測定可能な病変を有し Eisenhauer et al. EurJCancer 2009、ECOGパフォーマンスステータスが0または1、バイオマーカー検査のための腫瘍組織が入手可能であり、PD-L1免疫組織化学染色ステータスは問わないとされた。感受性EGFR変異（エクソン19欠失およびLeu858Arg変異）またはALK転座を有する患者は、少なくとも1つの承認されたTKI療法で疾患進行または治療不耐性であったことが条件とされた。感受性EGFR変異を有する患者のうち、承認されたTKI療法を受けていない患者（n=91例中13例、14%）も含まれた。すべての患者は、スクリーニング時に頭部のCTまたはMRIスキャンを受け、研究適格性を判断した。未治療の脳転移は除外基準であった。患者の適格基準および研究デザインの詳細は以前に報告されている。
患者はアテゾリズマブとカルボプラチンおよびパクリタキセル（ACP）群、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、パクリタキセル（ABCP）群、またはベバシズマブ、カルボプラチン、パクリタキセル（BCP）群に無作為に割り付けられ、性別、ベースライン肝転移、および腫瘍細胞（TC）および腫瘍浸潤免疫細胞（IC）のPD-L1発現（VENTANA SP142免疫組織化学アッセイで評価）に基づいて層別化された。PD-L1発現は、SP142染色されたTCのPD-L1発現TCの割合、またはPD-L1発現ICが占める腫瘍領域の割合に基づいて定義された。PD-L1発現ステータスは、PD-L1低発現（TCおよびICの1%以上かつTCの50%未満またはICの10%未満、TC1/2またはIC1/2）、PD-L1高発現（TCの50%以上またはICの10%以上、TC3またはIC3）、PD-L1陰性（TCおよびICの1%未満、TC0およびIC0）と定義された。
患者は、治験責任医師がランダム化前に決定したサイクル数（4または6サイクル）で、21日ごとに導入化学療法を受けた。治験薬は、21日サイクルの各1日目に以下の用量で静脈内投与された：アテゾリズマブ1200mg、ベバシズマブ15mg/kg、カルボプラチンAUC6mg/mL/min、パクリタキセル200mg/m²（アジア人患者は175mg/m²）。患者は、管理不能な毒性または疾患進行（RECIST version 1.1に基づく）まで、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、またはその両方の治療を継続した。疾患進行後も、治験責任医師が評価した臨床的利益を含む適格基準を満たせば、アテゾリズマブの継続が許可された。アテゾリズマブへのクロスオーバーは許可されなかった。
主要評価項目であるPFSおよびOSの主要解析結果は、ITT-WT集団（EGFRまたはALKゲノム異常を有する患者を除く）およびITT集団の主要患者サブグループにおけるABCP対BCP群で以前に報告されている。最終OSは、ITT患者の以下のサブグループにおいて、すべての治療群で解析された：EGFR変異、感受性EGFR変異（全体サブグループおよび以前にTKI療法を受けた患者）、およびベースライン肝転移。追加の探索的エンドポイントは、ベースラインで治療され安定した脳転移の有無にかかわらず、ITT集団における新規脳転移発症の割合と発症までの期間であった。脳スキャン（造影剤の有無にかかわらずCTまたはMRI）は臨床的に必要に応じて実施され、新規病変発症の解析は治験責任医師の評価に基づいた。
安全性評価可能集団および主要患者サブグループにおける有害事象（AE）の発生率、重症度、および性質は、NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events（バージョン4.0）に従って評価された。
統計解析計画は以前に報告されている。OSは、無作為化からあらゆる原因による死亡までの期間と定義された。解析時に死亡が報告されなかった患者のデータは、最後に生存が確認された日付で打ち切られた。ベースライン後の情報がない患者のデータは、無作為化日プラス1日で打ち切られた。新規脳転移発症の割合と発症までの期間の解析はpost hoc解析であった。新規脳転移発症までの期間は、無作為化から脳スキャンで観察された新規脳病変の発症までの期間と定義された。ITT患者におけるOS中央値および新規脳転移発症までの期間は、カプラン・マイヤー法によって生成された生存曲線から推定され、対応する95%信頼区間（CI）はBrookmeyer-Crowley法を用いて導出された。2つの治療群間の治療効果を比較するハザード比（HR）は、非層別化Cox回帰モデルから計算され、95%CIが提供された。
安全性結果は記述的に提示された。統計学的検定はSASバージョン9.4、Rバージョン3.3.1、およびSpotfireバージョン7.7を用いて実施された。