VEGF

一行要約

VEGF-A は腫瘍血管新生を駆動する中心的成長因子であり、同時に DC 成熟抑制・MDSC 動員・CD8 T 細胞 PD-1 誘導を介して免疫抑制的 TME を形成する「血管 × 免疫」二重標的であり、抗 VEGF 単剤 (Bevacizumab / Ramucirumab) から VEGF + PD-(L)1 併用 (atezolizumab + bevacizumab) へと標的軸が拡張している。

主要エビデンス

NSCLC における抗 VEGF 単剤・化学療法併用

非扁平上皮 NSCLC 1L における Bevacizumab + paclitaxel + carboplatin (PCB) の確立は ECOG E4599 試験 (n=878) に遡り、PCB は化学療法単独に対し mOS 12.3 vs 10.3 ヶ月 (HR 0.79、P=0.003)・mPFS 6.2 vs 4.5 ヶ月・ORR 35% vs 15% を示した一方、肺出血 5 例を含む治療関連死 15 例という安全性シグナルも残した (Sandler et al. NEnglJMed 2006)。2L では VEGFR2 を直接遮断する Ramucirumab + docetaxel が REVEL Phase 3 (n=1253) で mOS 10.5 vs 9.1 ヶ月 (HR 0.86、P=0.023)・mPFS 4.5 vs 3.0 ヶ月・ORR 23% vs 14% を示し、白金製剤既治療 NSCLC への初の承認抗血管新生 + 化学療法併用となった (Garon et al. Lancet 2014)。

VEGF + PD-(L)1 併用 — IMpower150 と RELAY

抗 VEGF と PD-(L)1 阻害の併用を確立したランドマークが IMpower150 Phase 3 (n=1202) であり、ABCP (atezolizumab + bevacizumab + carboplatin + paclitaxel) は WT 集団で BCP に対し mPFS 8.3 vs 6.8 ヶ月 (HR 0.62、P<0.001)・mOS 19.2 vs 14.7 ヶ月 (HR 0.78、P=0.02) を達成、特に EGFR/ALK 変異例・肝転移例という従来 IO の効きにくい亜群で benefit が顕著であった (Socinski et al. NEnglJMed 2018 / 亜群解析: Reck et al. LancetRespirMed 2019 / Nogami et al. JThoracOncol 2022)。EGFR 変異 NSCLC 1L における VEGF/VEGFR + EGFR-TKI 併用は RELAY Phase 3 が ramucirumab + erlotinib で mPFS 19.4 vs 12.4 ヶ月 (HR 0.59) を示し新たな選択肢を提供した (Nakagawa et al. LancetOncol 2019)。一方で、Osimertinib + Bevacizumab を T790M 陽性 NSCLC で評価した日本の WJOG 8715L Phase 2 は併用群 9.4 vs 単剤群 13.5 ヶ月 (HR 1.44、P=0.20) と negative であり、3rd-gen EGFR-TKI への単純な VEGF 付加は必ずしも増強しないことが示された (Akamatsu et al. JAMAOncol 2021)。SCLC では Bevacizumab + EP がイタリア Phase 3 で OS 改善を示せず (Tiseo et al. JClinOncol 2017)、抗 VEGF の SCLC 1L への寄与は限定的である一方、前臨床では VEGF + PD-L1 併用が抗腫瘍効果を発揮することが示されている (Meder et al. CancerRes 2018)。

Thymic 等の血管リッチ腫瘍

Thymic carcinoma での Sunitinib (VEGFR を含むマルチキナーゼ阻害) は化学療法不応症例で ORR 26% を示し、希少胸部悪性腫瘍における抗 VEGF/VEGFR 戦略の一例となった (Thomas et al. LancetOncol 2015)。

メカニズム

血管側 — VEGF-A / VEGFR シグナル

VEGF-A は VEGFR2 (KDR) を介して PLCγ-PKC-MAPK および PI3K-AKT 経路を活性化し、内皮細胞の増殖・遊走・管腔形成・血管透過性亢進を駆動する。腫瘍血管は構造的に異常 (蛇行・分岐過剰・basement membrane 欠損) かつ機能的に低灌流であり、Jain らが提唱した「vascular normalization」概念に基づき、抗 VEGF 療法は一過性に血管構造を整え薬剤送達と oxygenation を改善する「normalization window」を生む (Jain et al. Science 2005)。25 年経った時点での総括では、6 種類の血管新生機構 (sprouting / intussusception / vasculogenic mimicry 等)、空間オミクスによる内皮 heterogeneity、神経・微生物・ホルモン・概日因子による血管制御という多層的フレームに発展している (Subudhi et al. Cell 2026)。

免疫側 — VEGF が形成する免疫抑制 TME

VEGF-A は単に血管を作るだけでなく、(1) DC 成熟抑制、(2) MDSC 動員、(3) Treg 増殖、(4) CD8 T 細胞 inhibitory checkpoint 発現誘導を介して免疫抑制的 TME を形成する。CT26 マウス腫瘍では腫瘍内 VEGF-A 濃度が血漿の約 10 倍 (366.9 vs 31.4 pg/ml) に達し、腫瘍浸潤 CD8 T 細胞の PD-1 発現は 54.9% (脾臓 3.1%) と劇的に高く、anti-VEGF-A 投与で PD-1 発現が低下し IFNγ 産生能が 28% → 62% (p=0.0015) に回復、さらに anti-VEGF-A + anti-PD-1 併用が単剤より有意な腫瘍縮小を達成した (Voron et al. JExpMed 2015)。anti-VEGFR2 (DC101) + anti-PD-L1 併用では high endothelial venule (HEV) 形成を介して T 細胞浸潤と長期生存改善が観察され、LTβR アゴニスト併用で HEV 誘導をさらに増強できる (Allen et al. SciTranslMed 2017)。これらが臨床における VEGF + PD-(L)1 併用の理論的根拠を提供する (review: Voron et al. FrontOncol 2014 / Rahma et al. ClinCancerRes 2019)。

細胞外小胞・腫瘍間隙との関連

VEGF はがん細胞だけでなく TAM・CAF からも分泌され、tumor-derived EV にも積載されて pre-metastatic niche の血管透過性亢進と organotropic homing に関与する (Zhou et al. CancerCell 2014 / Lucotti et al. EMBOJ 2022)。lung-specific metastasis では VEGFR1 シグナルによる MMP9 誘導が肺内 niche 形成を促進する (Hiratsuka et al. CancerCell 2002)。最近では glycoRNA + ヘパラン硫酸複合体が VEGF-A シグナルを修飾するという新規制御層も報告されている (Chai et al. Nature 2026)。

治療標的化

標的	薬剤	形式	主な NSCLC 用途
VEGF-A 中和	Bevacizumab	mAb	1L 非扁平 NSCLC (PCB / ABCP)
VEGFR2 中和	Ramucirumab	mAb	2L NSCLC (+ docetaxel) / 1L EGFR-mut (+ erlotinib, RELAY)
VEGFR2 + マルチキナーゼ	Nintedanib	TKI	2L 腺癌 (+ docetaxel)
VEGFR/PDGFR	Sunitinib	TKI	Thymic carcinoma (off-label)
VEGFR + PD-1	Lenvatinib + Pembrolizumab	TKI + mAb	他癌種で承認、肺は開発中

Open Questions

• Patient selection biomarker: 血漿 VEGF-A、組織 microvessel density、Teff signature 等いずれも IMpower150 で robust な predictive marker とならず、VEGF + IO 併用の最適患者層が未確定
• 3rd-gen EGFR-TKI + 抗 VEGF の negative: なぜ Osimertinib + Bevacizumab は T790M で PFS 改善しないのか — 1st-gen TKI と異なる drug-tolerant persister 動態 / TME 改変の差
• Anti-angiogenic + ADC の組合せ: HER3-DXd / Datopotamab deruxtecan 等 ADC 時代における抗 VEGF の役割再定義
• Vascular normalization の臨床マーカー化: 「normalization window」を画像/液体生検で捕捉し用量 / タイミングを最適化する戦略
• VEGF 非依存性 angiogenesis (vasculogenic mimicry / vessel co-option) への対処: 抗 VEGF 抵抗性病態への next-gen 戦略

関連エンティティ

• Bevacizumab — 抗 VEGF 抗体
• Ramucirumab — 抗 VEGFR2 抗体
• PD-L1 — VEGF + IO 併用の根拠
• EGFR-TKI — EGFR 変異例での抗 VEGF 併用戦略

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