- 著者: Youngjoo Lee, Soo-Hyun Lee, Geon Kook Lee, Eun Jin Lim, Ji-Youn Han
- Corresponding author: Ji-Youn Han (National Cancer Center Korea, Center for Lung Cancer)
- 雑誌: Cancer Research and Treatment
- 発行年: 2023
- Epub日: 2023-03-20
- Article種別: Original Article (Randomized Phase II Clinical Trial)
- PMID: 36960628
背景
小細胞肺がん (small cell lung cancer; SCLC) は新規肺癌の15%を占め、診断時の70%が進展期 (extensive disease; ED) として発見される。ED-SCLCは化学療法に高感受性ながら急速進行性で、生存期間中央値 (median overall survival; mOS) は10か月と極めて予後不良である。長らくエトポシド+platinum (EP) が標準であったが、2018年に Horn et al. NEnglJMed 2018 のIMpower133試験でatezolizumab+carboplatin+etoposide (ECb) が新標準 (mOS 12.3か月 vs 10.3か月、HR 0.70) となった。それでも進歩は限定的で、新規治療開発が急務である。
スタチン (statin、3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A [HMG-CoA] reductase阻害剤) はLDLコレステロール低下薬として広く使用されているが、近年抗腫瘍効果も注目されている。前臨床研究でstatinはがん細胞増殖抑制・アポトーシス誘導・血管新生阻害・転移抑制効果を示し (Demierre 2005 NatRevCancer、Roudier 2006 MolCancerTher)、本グループ自身もsimvastatinがNSCLCでirinotecan誘発アポトーシスをproteasome阻害を介して増強することを報告した (Park et al. 2011 InvestNewDrugs)。SCLC前臨床でもsimvastatinはetoposide感受性を高める (Khanzada 2006 Oncogene)。
しかし、これまでのSCLCでのスタチン臨床試験は否定的結果が続いていた。LUNGSTAR phase III (Seckl et al. 2017 JClinOncol、n=846のpravastatin 40mg/日 + 標準化学療法併用試験) でも生存ベネフィットを示せなかった。一方で本グループの先行 single-arm phase II (Han et al. 2011 Cancer、n=61) ではsimvastatin+IP併用が全例では生存延長を示さなかったものの、>65 pack-yearsの重喫煙者でmOS 20.6か月 vs <65 pack-yearsの10.6か月・非喫煙者9.0か月 (p=0.032) と subgroupで有意に長いという仮説生成段階のシグナルを認めた。何が足りなかったかと言えば、(1) heavy smokerでのsimvastatin感受性のrandomized validation、(2) lipid profileと予後の関係を含むprospective biomarker解析、の2点である。
目的
喫煙歴のあるED-SCLC患者に対し、irinotecan+cisplatin (IP) へのsimvastatin (40 mg/日 経口) 追加が1年生存率を改善するかをrandomized phase IIで検証する。本研究の仮説はsimvastatin追加群でcontrol群比1年OSが+20% (40%→60%) 改善するというものであった。
結果
患者背景: 125例 (IP+simvastatin n=62、IP n=63)、年齢中央値64歳 (range 46-79)、男性92.8% (n=116)、ECOG PS 2が32.8% (n=41)、BMI中央値23.1 kg/m² (17.5-36.2)、smoking median 40 pack-years (range 2-108) (Fig 1のCONSORT diagram、Table 1)。両群は肝転移の頻度を除き均衡 (肝転移 IP+sim 12.9% vs IP 28.6%、p=0.029)。
主要評価項目: 1年生存率に差なし: 1年生存率 IP+simvastatin 53.2% vs IP 58.7% (p=0.535)、主要evidence仮説は否定された (Fig 2A, Fig 2B)。生存解析 (data cutoff 2022/4/28、median follow-up 75.0か月、119例 [92.0%] が進行または死亡): median PFS 6.3か月 (95%CI: 5.5-7.1) vs 6.4か月 (95%CI: 5.7-7.1)、HR 1.07 (95%CI: 0.75-1.56、p=0.686) (Fig 2A)。median OS 14.4か月 (95%CI: 9.7-19.1) vs 15.2か月 (95%CI: 12.7-17.7)、HR 1.06 (95%CI: 0.74-1.52、p=0.749) (Fig 2B)。ORRも差なし (88.5% vs 84.7%、p=0.543、Supplementary S1 Table)。
Subgroup解析: heavy smokerでも差なし: smoking pack-years・BMI・LDH・lipoprotein levelで層別化したsubgroup解析でいずれもsimvastatinベネフィットなし (S3 Table)。先行phase II (Han 2011 Cancer) でsignalを示した>50 pack-years subgroupでも PFS HR 1.15 (95%CI: 0.56-2.35、p=0.709)・OS HR 1.61 (95%CI: 0.80-3.25、p=0.187) と効果再現せず。
安全性: simvastatin追加で重篤毒性は増加せず: Grade ≥3 adverse event 62.9% (IP+sim) vs 61.9% (IP)、p>0.99で差なし (Table 2)。最頻のGrade ≥3はneutropenia 49.6%・anemia 20.8%・diarrhea 8.8%。simvastatin群でGrade ≥3 thrombocytopenia有意低下 (0.0% vs 11.1%、p=0.013) という想定外所見、Grade 1-2 AST/ALT軽度上昇は simvastatin群で増加 (AST 14.5% vs 1.6%、p=0.009)。Treatment-related deathは両群0例 (Fig 2参照)。
Lipid profile変化と探索的予後関連 (Table 3): simvastatin群で第1サイクル後LDL-C -27% vs control +7% (p<0.001) と有意な脂質低下効果を確認、薬理学的活性が証明された。triglyceride (-20% vs -6%、p=0.460) ・HDL-C (+5% vs +11%、p=0.266) は群間差なし。baseline高triglycerideがPFS改善傾向 (HR 0.50、95%CI: 0.23-1.11、p=0.089) ・OS改善傾向 (HR 0.58、95%CI: 0.28-1.24、p=0.161) を示した (S4 Table)。
Hypertriglyceridemiaが新規予後因子候補 (Fig 3): baseline triglyceride中央値138.8 mg/dL (SD 79.6)、高triglyceride血症 (>200 mg/dL) は12%に存在。baseline高triglyceride群 (n=15) の1年OS 80.0% vs ≤200 mg/dL群 (n=110) 52.7% (p=0.046) (S6 Table)。多変量logistic回帰 (LDH・肝転移を共変量に調整) でもbaseline triglycerideは独立予後因子 (odds ratio 0.23、95%CI: 0.06-0.92、p=0.036)。これは新規予後バイオマーカー候補で、cancer cachexia関連の代謝障害仮説 (Jones 2013 EMBOMolMed、Briddon 1991 CancerLett) と整合する。
考察/結論
先行研究との違い・既存比較: 本研究は先行のSCLCスタチン臨床試験 (Seckl 2017 JClinOncolのLUNGSTAR phase III n=846 pravastatin 40mg/日、Han 2011 Cancer phase II n=61 simvastatin+IP) と異なる点で、(1) heavy smoker subgroup仮説のrandomized validation、(2) lipid profileのprospective biomarker解析、を初めて実施した。先行phase II (Han 2011) で>65 pack-yearsのmOS 20.6か月という強いsignalがあったにもかかわらず、本RCTでは50 pack-years subgroupでも再現できなかった点が決定的に異なる。LUNGSTAR phase IIIと一致して、SCLCに対するスタチン併用は生存ベネフィットなしという結論が固まった。一方で本研究のIP群全体のmOS 15.2か月は、IMpower133のEP control 10.3か月・atezolizumab+EP 12.3か月 (Liu et al. JClinOncol 2021) より長く、IP regimen・6 cycle完遂率・Asian人種・extent of tumor等の対照的factorによると考察される。
新規性: 本研究で初めて、(1) randomized phase II設計でsimvastatin+IPがSCLCで生存ベネフィットを示さないこと、(2) heavy smoker subgroup仮説が前向きに否定されたこと、(3) baseline hypertriglyceridemiaが新規な独立予後因子候補 (1年OS 80% vs 53%、odds ratio 0.23、p=0.036) として同定されたこと、が示された。これまで報告されていなかったtriglycerideの予後意義は、cancer cachexia関連の代謝障害メカニズム (Go et al. BMCCancer 2021 のcachexia index、Kim 2018 EurJCancerCareのCT-based cachexia score) との接続を示唆する。
臨床応用: 本研究の臨床応用上の意義は3点である。①ED-SCLCでのスタチン併用は推奨されない (LUNGSTAR + 本研究の二重negative)、現行標準のatezolizumab+EP/ECb化学免疫療法を維持すべき。②blood triglycerideは臨床現場で容易に測定可能な予後バイオマーカー候補として将来の臨床応用が期待され、検証されれば臨床的有用性として治療選択や予後説明に応用できる。③現行のsimvastatin 40mg/日は LDL低下には十分だが、cancer cell death誘導には suboptimalである可能性が示唆され、より高用量・別系統statin (lovastatin・fluvastatin等) ・別tumor subtype (ER-negative breast cancer・EMT-high cancer等) での再評価が今後の検討課題である。
残された課題 / limitation: 著者らが明示する今後の検討課題・limitationは以下である。①10年間のslow recruitment (n=125、当初目標126) はSCLC発症率減少・PS不良患者多数によるもので、power不足が結果解釈の限界。②simvastatin 40mg/日が抗腫瘍効果には suboptimal用量である可能性、より高用量・長期投与のevaluationが必要 (Longo 2020 ClinCancerResのprecision medicine perspective参照)。③スタチン感受性予測バイオマーカー (HMG-CoA reductase発現・TP53 mutation・EMT phenotype・ER status等) は本研究では未検証で、今後の検討課題。④triglyceride-OS関連は探索的所見で、cachexia mechanismとの因果は未確立、大規模cohortでのvalidationが必要。⑤現代SCLC標準療法はatezolizumab+EP/ECbであり、IP backboneは現状の標準と異なるためrelevance低下というlimitationを認める。⑥本試験はAsian単施設・男性92.8%でethnicity bias・gender biasの可能性、多施設・国際試験での再現が今後の研究展望として残された。
方法
試験デザイン: 単施設・前向き・open-label・randomized・phase II試験 (National Cancer Center Korea、Goyang)、NCT01441349、2011年9月16日〜2021年9月9日の約10年間 (slow recruitment)。
適格基準: ≥18歳、組織学的または細胞学的に確認されたED-SCLC chemonaive、喫煙歴 (生涯>100本)、ECOG performance status (PS) ≤2、十分な臓器・血液機能、RECIST v1.1で測定可能病変。除外基準: 登録前のstatin治療歴。
ランダム化: 1:1ランダム化 (smoking pack-years <50 vs ≥50、ECOG PS 0/1 vs 2で層別化)。
治療レジメン:
- IP群 (n=63): irinotecan 65 mg/m² + cisplatin 30 mg/m² 静注 days 1, 8、3週ごと、最大6サイクル。
- IP+simvastatin群 (n=62): IP同レジメン + simvastatin 40 mg 経口 1日1回、最大6サイクル。
評価項目: 主要評価項目=1年生存率。副次=PFS・OS・ORR (RECIST v1.1)・安全性 (CTCAE v4.0)。
Lipid profile解析 (exploratory): 各サイクルのday 1にserum採取、triglyceride (free glycerol assay)・HDL-cholesterol (enzymatic method)・LDL-cholesterol (homogeneous enzyme immunoassay) を測定。Hypertriglyceridemiaは>200 mg/dLと定義。
統計: Intent-to-treat集団で有効性解析、安全性は治療実施例。Pearson’s χ² test・Fisher’s exact testでcategorical変数、t-test/two-sample t-testで連続変数、PFS/OSはKaplan-Meier法 + log-rank test、Cox proportional hazards modelでhazard ratio (HR)・95%CI算出。Two-sided p<0.05で有意。サンプルサイズ計算: 期待1年OS 40%→60%、one-sided α=0.10、power 80%、drop-out 10%想定で126例必要。Data cutoff 2022年4月28日、median follow-up 75.0か月。