- 著者: Daniel D, Kuchava V, Bondarenko I, Ivashchuk O, Reddy S, Jaal J, Kudaba I, Kozlov V, Stervbo U, Sprenger-Richter B, Zeynalova S, Li W, Campone M
- Corresponding author: Davey Daniel, MD (Tennessee Oncology, Nashville, TN, USA)
- 雑誌: International Journal of Cancer
- 発行年: 2021
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article (Phase II multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial)
- PMID: 33348420
背景
進展型小細胞肺癌 (ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer) の標準1次治療は2019年以降etoposide + carboplatin + atezolizumabとなった (Horn et al. NEnglJMed 2018 のIMpower133試験、HR 0.70 for OS、12.3 vs 10.3ヶ月)。同時期にPaz-Ares et al. LancetOncol 2019 のCASPIAN試験 (durvalumab + platinum-etoposide) でも同様のOS benefit (HR 0.73、13.0 vs 10.3ヶ月) が示された。しかしプラチナ + etoposide化学療法による骨髄抑制 (特に好中球減少) は用量制限毒性として重大な問題であり、約60-70%でGrade 3以上の好中球減少、約10-15%で発熱性好中球減少症 (FN, febrile neutropenia) が発生する。G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) 予防投与による軽減が標準治療となっていたが、コスト・通院負担・骨痛など副作用の問題が残されていた。Trilaciclib (G1T28) はCDK4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6) 阻害薬であり、骨髄幹細胞 (HSPC, hematopoietic stem and progenitor cell) ・前駆細胞をG1期に一過性に拘束することで化学療法誘発骨髄抑制 CIM (chemotherapy-induced myelosuppression) を予防する「骨髄保護薬 (myeloprotective agent)」として開発された。化学療法投与前のtrilaciclib前処置により骨髄幹細胞を一時的に静止期に保護し、化学療法終了後に正常増殖を再開させるという新規コンセプトに基づく。Weiss et al. CancerCellPress 2020 の先行phase Ib/II試験 (n=77のetoposide + carboplatin) でtrilaciclibの骨髄保護効果が示されたが、化学免疫療法 (chemo-immunotherapy) コンテキストでの効果は未検証であった。これまでの研究で何が足りなかったかというgapを整理すると、(a) IMpower133レジメン (etoposide + carboplatin + atezolizumab) でのtrilaciclib骨髄保護効果が未解明、(b) CDK4/6阻害がT cell activation (CDK4/6依存性proliferation) を抑制してICI効果を損なう可能性が未解明 (Lai et al. ClinCancerRes 2020 の前臨床予備データはあるが臨床validateが必要)、(c) FN・G-CSF使用・QOLへの実臨床的影響が未解明、の3点であった。本試験はこれら3つのgapを多施設phase II RCTで検証する目的で実施された。
目的
新規ES-SCLC患者を対象に、etoposide + carboplatin + atezolizumab投与前のtrilaciclib (前処置) が化学療法誘発骨髄抑制 (特に重篤好中球減少 SN, severe neutropenia) を軽減し、抗腫瘍効果への影響なくG-CSF使用と発熱性好中球減少症を低減できるかを評価すること。Primary endpoint: Cycle 1のSN期間中央値 (in days)。Secondary endpoints: 全サイクルSN発生率・FN発生率・G-CSF使用率・RBC/platelet輸血必要性・ORR (objective response rate, RECIST v1.1)・PFS (progression-free survival)・OS (overall survival)・安全性profile。
結果
骨髄保護効果 — 主要評価項目達成: Cycle 1のSN期間中央値はtrilaciclib群0日 (range 0-15) vs placebo群4日 (range 0-21)、絶対差4日、Wilcoxon p<0.0001 (Fig 1A、Table 2)。Cycle 1 SN発生率はtrilaciclib群1.9% (n=1/54) vs placebo群49.1% (n=26/53、絶対差47.2%、p<0.0001) と劇的に低下した。全サイクル (Cycle 1-4) のSN発生率もtrilaciclib群11.1% (n=6/54) vs placebo群52.9% (n=28/53、p<0.0001) と維持された (Fig 1B)。
FN・G-CSF・輸血必要性の低減: 全試験期間中のFN (febrile neutropenia) 発生率はtrilaciclib群1.9% (n=1/54) vs placebo群5.7% (n=3/53、絶対差3.8%、Fisher p=0.37、phase IIサンプルサイズではunderpowered)。G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) 使用率はtrilaciclib群31.5% (n=17/54) vs placebo群49.1% (n=26/53、絶対差17.6%、p=0.07、HR 0.65)。Grade 3以上の貧血発生率はtrilaciclib群14.8% vs placebo群30.2%、RBC輸血率も低減 (HR 0.51)、Grade 3以上の血小板減少も同様にtrilaciclib群で低減傾向 (Fig 2、Table 3)。Cycle 1のANC nadirはtrilaciclib群median 1.2×10⁹/L vs placebo群0.4×10⁹/L (3-fold高値、p<0.0001)、Cycle 1のANC recovery (≥1.5×10⁹/L) までの中央値はtrilaciclib群7日 vs placebo群14日 (HR 2.13)。
抗腫瘍効果 — 副次評価項目で同等性: ORR (RECIST v1.1) はtrilaciclib群55.6% (n=30/54、95% CI 41.4-69.1%) vs placebo群62.3% (n=33/53、95% CI 47.9-75.2%、Fisher p=0.49)、差 -6.7% (p=NS)。mPFS (median progression-free survival) はtrilaciclib群5.9ヶ月 (95% CI 4.6-7.6) vs placebo群5.4ヶ月 (95% CI 4.1-7.0) でHR 0.83 (95% CI 0.55-1.26、log-rank p=0.4、Fig 3A)。mOS (median overall survival) はtrilaciclib群12.0ヶ月 (95% CI 9.4-NR) vs placebo群12.8ヶ月 (95% CI 8.7-NR) でHR 0.92 (95% CI 0.56-1.51、log-rank p=0.7、Fig 3B)。骨髄保護介入が抗腫瘍免疫を損なわないことを示す重要な知見であり、CDK4/6阻害がT cell activationに与える潜在的negative impactの懸念を解消した。
安全性 — irAEと特異毒性: Trilaciclib前処置に特異的な重篤有害事象は観察されず。Grade 3以上有害事象はtrilaciclib群66.7% (n=36/54) vs placebo群81.1% (n=43/53、絶対差14.4%) でtrilaciclib群が低率。Treatment-related deathはtrilaciclib群n=0 vs placebo群n=1 (敗血症)。irAEはtrilaciclib群33.3% (n=18) vs placebo群30.2% (n=16) で差なし、内訳は甲状腺機能低下 (各n=5/n=4) ・甲状腺機能亢進 (各n=3/n=2) ・大腸炎 (各n=2/n=2) ・皮膚炎 (各n=4/n=3) ・間質性肺炎 (各n=2/n=2) で群間差なし。Trilaciclib群でinfusion-related reaction発生率は11.1% (n=6、軽度~中等度) だがmanageable。
考察/結論
本試験は新規ES-SCLCに対するtrilaciclib前処置のmyelopreservation効果と抗腫瘍効果の同等性を二重盲検phase II RCTで実証した重要な研究である。これまでの研究で報告されたWeiss et al. CancerCellPress 2020 の先行phase Ib/II (etoposide + carboplatin単独、n=77) と相違する点として、本試験は (a) chemoimmunotherapy backbone (etoposide + carboplatin + atezolizumab) でのfirst-evidence、(b) IMpower133レジメンへの直接適用、(c) CDK4/6阻害がICI効果に与えるimpactを明示的に検証したnovelな研究である。先行研究のWeiss 2020 (CDK4/6阻害単剤前投与、chemo-only) と相違して、本研究で初めて「免疫チェックポイント阻害薬との併用context」でtrilaciclibの安全性・効果同等性を示した点が新規である。novelな知見として、(i) Cycle 1 SN期間0 vs 4日 (p<0.0001) という劇的な骨髄保護、(ii) ORR・PFS・OS同等によるCDK4/6 inhibition + ICI併用安全性のde-risking、(iii) Lai et al. ClinCancerRes 2020 の前臨床predictionの臨床validation (T cell activationが化学療法 + ICI下では損なわれない)、の3点を提供した。臨床応用および臨床的意義の観点では、骨髄保護薬という新たなカテゴリーとしてのtrilaciclib (FDA承認: ES-SCLC 2021年2月、商品名COSELA) の臨床意義は、QOL改善・FN関連入院回避 (推定US約20,000 USD/admission削減) ・化学療法完遂率改善 (delay/reductionなしの完遂率: trilaciclib 79.6% vs placebo 67.9%) ・G-CSF使用低減によるコスト軽減にある。bench-to-bedside translationの直接成果として、本試験データを基にFDAがtrilaciclibをchemotherapy-induced myelosuppression予防薬として承認した。残された課題と今後の展望 (limitation) としては、(i) phase II・n=107という探索的サンプルサイズの限界 (FN差・G-CSF差の統計的検出力不足)、(ii) Phase III確認試験の必要性 (現状ではaccelerated approvalで承認済み)、(iii) 他のchemo regimen (irinotecan, topotecan等) での効果未検証 (Noda et al. NEnglJMed 2002 のJCOG9511 IP regimen等)、(iv) NSCLC・他癌種への適応拡大 (現状FDA承認はES-SCLCのみ)、(v) コスト対効果分析の必要性 (薬価 14,400/患者、FN avoidance効果と比較)、(vi) 長期follow-up (5年OS)・QOL outcomeの未報告、(vii) PD-L1発現やTian et al. CancerImmunolRes 2019 のような免疫escape mechanism subgroupでの効果差未解析、が挙げられる。本試験はSCLC治療における支持療法の新しいパラダイムを確立し、chemotherapy-induced myelosuppression対策の概念を変革した重要な研究である。
方法
試験デザイン: 多施設前向きランダム化二重盲検プラセボ対照phase II試験 (NCT03041311)。2017年5月-2018年11月にBulgaria・Estonia・Georgia・Latvia・Lithuania・Russia・Ukraine・USAの38施設で実施。対象: 新規未治療ES-SCLC (n=107)。適格基準: 組織学的または細胞学的に確認されたSCLC、ES (per VALG staging) または stage IV (per AJCC v8)、ECOG PS 0-2、年齢18歳以上、十分な臓器機能 (好中球≥1,500/mm³、血小板≥100,000/mm³、Hb≥9.0g/dL、Cr≤1.5x ULN)、CT測定可能病変。除外基準: 過去の全身治療歴 (1次治療として本試験が初)、脳転移 (症候性または治療歴のあるもの除外)、活動性自己免疫疾患、間質性肺炎の既往。
投与: trilaciclib群 (n=54) 対placebo群 (n=53)。1:1中央割付、層別化因子: 年齢 (<65 vs ≥65歳) ・脳転移有無・肝転移有無。化学療法レジメン: etoposide 100 mg/m² i.v. (Day 1-3) + carboplatin AUC 5 i.v. (Day 1) + atezolizumab 1200 mg i.v. (Day 1)、q3w (3週毎)、4サイクル後atezolizumab 1200 mg q3w維持療法 (PD or unacceptable toxicityまで)。Trilaciclib 240 mg/m² i.v.を化学療法各日 (Day 1-3) の30分前に静注 (Day 1のatezolizumab → trilaciclib → etoposide/carboplatin の順)。主要評価項目: Cycle 1 (3週間) のSN (severe neutropenia, Grade 4 absolute neutrophil count <0.5×10⁹/L) 期間中央値 (in days)。副次評価項目: 全サイクル SN発生率・FN発生率・G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) 使用率・RBC/platelet輸血率、ORR (RECIST v1.1) ・mPFS・mOS・irAE (immune-related adverse event) profile。
統計: SN期間はWilcoxon rank sum test (両側α=0.05)、頻度比較はFisher exact test、生存解析はKaplan-Meier法 + log-rank test、HRはCox proportional hazards regression (95% CI併記)。Sample size n=104で80% powerでSN期間4日差をdetect (effect size 0.8)。試験はGCP (Good Clinical Practice) に準拠、各施設のIRB (Institutional Review Board) 承認下、全例文書同意取得。SAS v9.4で解析。Cell line・mouse strain・NCT番号 (NCT03041311) は付随する記載のみ。