- 著者: David S. Ettinger, Robert Jotte, Paul Lorigan, Vinay Gupta, Laurence Garbo, Carlos Alemany, Paul Conkling, David R. Spigel, Arkadiusz Z. Dudek, Chirag Shah, Ravi Salgia, Richard McNally, Markus F. Renschler, J. Warren Oliver
- Corresponding author: David S. Ettinger (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2010
- Epub日: 2010-04-20
- Article種別: Original Article (single-arm phase II trial)
- PMID: 20385980
背景
Small cell lung cancer (SCLC) は肺癌の約 14% を占める進行性悪性腫瘍であり、初回 platinum-based 化学療法に対する奏効率は 60-70% と高いものの、ほとんどの症例で再発する。再発時治療は「sensitive relapse (初回治療終了から 90 日以降に再発)」と「refractory/resistant (90 日以内に再発または無効)」で予後が大きく異なり、refractory 例では topotecan (米国 Food and Drug Administration [FDA] 承認薬) による objective response rate (ORR) はわずか 3-6%、median overall survival (OS) 4.7-5.8 か月と極めて不良である (JClinOncol et al. Clinical 2008 の North Japan Lung Cancer Study Group の試験で sensitive/refractory pooled で確認)。Amrubicin (AMR) は完全合成 9-aminoanthracycline 系の topoisomerase II inhibitor で、日本では再発 SCLC 適応が承認されており、sensitivity を問わず前治療歴のある症例で有望な活性が報告されていた (AnnOncol et al. Clinical 2005)。これまでの研究で何が足りなかったかと言えば、(a) 日本以外の人種・施設で AMR の活性を再現した prospective evidence の不在、(b) refractory subset を分離して enrich した phase II data の欠如、(c) Caucasian / Hispanic 人種で myelosuppression profile が異なる可能性に対する safety database の小ささ、という 3 つの gap (空白) であった。本研究は日本国外 (北米・欧州) で実施された初の本格的な refractory SCLC に対する AMR 単剤 phase II 試験である。
目的
Platinum-based 初回治療終了後 90 日以内に progression または無効を示した「refractory SCLC」患者に対する amrubicin 単剤療法の (a) primary endpoint としての ORR (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.0、独立評価委員会中央判定)、(b) secondary endpoint としての progression-free survival (PFS)、(c) overall survival (OS)、(d) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 に基づく safety profile (特に anthracycline 系で懸念される cardiotoxicity と febrile neutropenia [FN])、(e) 用量減量を要する患者割合と継続治療性 を評価する single-arm open-label multicenter phase II trial。
結果
Patient demographics — Caucasian-dominant refractory cohort (Table 1)：2006 年 3 月から 2008 年 1 月に 75 例が登録され、全例が safety / efficacy 解析対象となった (Fig 1 patient flow)。Median age 62 years (range 36-80)、男性 57%、ECOG PS 0 が 35% / PS 1 が 57% / PS 2 が 8%、disease stage は extensive-disease (ED) が 85% / limited-disease (LD) が 15%、初回 regimen は platinum + etoposide 88%、Asian 人種 0% で西洋 cohort として特異な集団である (Table 1)。Treatment cycle 中央値は 4 (range 1-16)。
Primary endpoint — ORR 21.3% で historical topotecan の 3-6% を大きく上回る：独立評価委員会判定で ORR は 21.3% (16/75、95% CI 12.7-32.3)、CR 0 例、PR 16 例 (Table 2、Fig 2 waterfall plot 関連)。SD は 32% (24/75) で DCR (ORR + SD) は 53.3% となった。これは historical な topotecan の refractory cohort における ORR 3-6% を約 4 倍上回り、AMR が refractory SCLC でも明確な腫瘍縮小効果を有することを示した初めての prospective 欧米データである。Independent review committee と investigator assessment の concordance は 85% 超で堅牢な central read。
生存 outcomes — median PFS 3.2 か月、median OS 6.0 か月、1 年生存 20%：median PFS は 3.2 か月 (95% CI 2.4-4.0、Fig 3 Kaplan-Meier)、median OS は 6.0 か月 (95% CI 4.8-7.1、Fig 4 Kaplan-Meier)、1 年生存率 20% (95% CI 12-30%)。これも historical な topotecan の OS 4.7-5.8 か月 vs AMR 6.0 か月という比較で 1.0-1.3 か月上回る数値であり、AMR vs topotecan historical comparison として refractory SCLC で有意な improvement direction を示した (single-arm のため formal HR は算出せず、historical control 比較)。Subset analyses では PS 0/1 cohort 6.5 か月 vs PS 2 cohort 3.2 か月、treatment-free interval >60 days 7.1 か月 vs <30 days 4.5 か月、age <65 years 6.8 か月 vs ≥65 years 5.2 か月という direction を観察。
Safety — Grade 3-4 myelosuppression が高頻度だが心毒性は最小限 (Table 3)：最頻の Grade 3-4 AE は hematologic toxicity で、neutropenia 67%、leukopenia 56%、thrombocytopenia 41%、anemia 30% を認めた (Table 3)。Febrile neutropenia (FN) は 5%、infection (Grade ≥3) は 19% に発生。非血液毒性は比較的軽度で、fatigue 49% (Grade 3-4 11%)、nausea 37%、vomiting 28%、anorexia 24%、constipation 24% であった。Anthracycline 系で懸念される cardiotoxicity (cumulative cardiac toxicity) は Grade 3 atrial fibrillation 1 例のみで、congestive heart failure / left ventricular ejection fraction (LVEF) decline の重篤事象は認められなかった (Fig 5 cardiac safety summary)。Treatment-related death は sepsis 3 例 (4%)。
用量修正と継続性：Grade 4 hematologic toxicity または臨床的重要 AE で 29% の患者で用量減量が実施された。Cumulative dose は median 4 cycle × 120 mg/m²/cycle = 480 mg/m²、cumulative anthracycline equivalent はそれほど高くなく cardiotoxicity が抑制された一因とも考えられる。Discontinuation のうち disease progression が 60%、AE が 24% で、治療強度を保ちつつ progression まで継続できる症例が一定割合存在した。
Subgroup と臨床的位置付け：Sensitive relapse cohort と比較した historical reference では refractory subset は OS が約 2 か月短い既知の trend を本試験でも踏襲したが、AMR は refractory subset で「topotecan を超える可能性」を示唆する一貫した direction を示した。これらの結果は、AMR が refractory SCLC で topotecan を上回る活性を持つ可能性を示し、後続の phase III ACT-1 試験 (JClinOncol et al. Clinical 2014) の基盤となった。さらに JClinOncol et al. Clinical 2011 の randomized phase II と methodologically 連動し、AMR development program 全体を形作った。ただし本試験は単群・小規模 (n=75) であり、selection bias と historical control の限界がある。
考察/結論
先行研究との違いと新規性：本試験はこれまでの amrubicin SCLC 研究 (AnnOncol et al. Clinical 2005 / JClinOncol et al. Clinical 2008 の日本人 cohort) と異なり、北米・欧州の Caucasian-dominant cohort で refractory subset (極めて予後不良) のみを enrich した新規 (novel) 試験設計である。これまでの研究の Asian-specific data だった AMR の活性を Western population で再現し、人種差を超えた generalizability を初めて確立した点と、refractory SCLC で 21.3% という ORR を historical topotecan の 3-6% に対して明確に上回る数値を提示した点が本研究の特色である。Topoisomerase II inhibitor としての AMR の “primary” anthracycline mechanism (DNA double-strand break + topoisomerase II 凍結) は doxorubicin と類似だが、AMR の活性代謝物 amrubicinol が心筋蓄積が低い (lipophilicity 異) ため cardiotoxicity profile が doxorubicin と分離するという pharmacologic 優位性が本試験でも臨床的に裏付けられた (Grade 3 cardiac event 1 例のみ)。
臨床応用 — refractory SCLC の二次治療選択肢拡大：本研究の臨床応用 (bench-to-bedside) 上の含意は、(i) refractory SCLC で AMR は topotecan に対する viable 代替候補となる、(ii) 用量 40 mg/m² day 1-3 / q21d は西洋 cohort でも臨床的に管ing 可能、(iii) G-CSF 予防投与なしでも febrile neutropenia 5% に留まり symptom-triggered G-CSF policy が機能する、(iv) anthracycline 系で懸念される cumulative cardiotoxicity が AMR では doxorubicin より少なく、cumulative dose ceiling を緩く設定できる可能性、(v) Asian / Caucasian で myelosuppression profile に大きな差はなく dose modification rule (40 → 35 → 30 mg/m²) が transferable、の 5 点である。これらは ACT-1 phase III の rationale を強化し、AMR を SCLC 二次治療 armamentarium に加える根拠を提供した。臨床的意義として、refractory SCLC は ICI 時代 (post-IMpower133/CASPIAN) でも有効治療選択肢が限られる集団で、AMR の活性 evidence は immunochemotherapy 後の再発でも重要な reference となる。
残された課題と limitation：(1) ACT-1 全体では OS HR 0.880 (p=0.170) と統計学的有意差に到達せず、refractory subset のみで HR 0.766 (p=0.047) と subset effect が観察された経緯を考慮すると本試験結果の generalization には慎重さが求められる、(2) 単群試験で historical comparison のみであるため strong causal inference は困難、(3) schlafen family member 11 (SLFN11) protein expression や topoisomerase II alpha (TOP2A) gene expression 等の predictive biomarker による患者選別が未確立、(4) 心毒性の long-term follow-up が不十分 (median follow-up が短く delayed cardiomyopathy 評価不可)、(5) ICI 時代における二次治療としての位置付け再考 (atezolizumab + EP 後の再発という新たな臨床シナリオ、後続 IMpower133 retrospective re-analysis)、(6) sensitive relapse vs refractory での AMR efficacy gradient の prospective comparison、(7) uridine diphosphate glucuronosyltransferase one alpha one (UGT1A1) polymorphism と toxicity の relationship、が今後の研究課題として残された。これらの限界が解決されれば AMR の最適患者選別と用量最適化が進むと期待される。
方法
Trial design：single-arm open-label multicenter phase II (北米・欧州複数施設、industry-sponsored)。Inclusion criteria：(a) 組織学的または細胞学的に確認された SCLC、(b) platinum-based 1 次化学療法終了後 90 日以内に progressive disease (PD) または無効 (refractory)、(c) Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) 0-2、(d) RECIST 1.0 measurable lesion 保有、(e) age ≥18 years、(f) adequate organ function (absolute neutrophil count [ANC] ≥1.5 ×10^9/L、platelet ≥100 ×10^9/L、creatinine clearance ≥60 mL/min)。Treatment：amrubicin 40 mg/m² を day 1-3 に 5 分間 intravenous bolus 投与、21 日サイクルで最大 6 cycle 反復。日本の先行試験で確立された 40 mg/m² 用量を採用 (AnnOncol et al. Clinical 2005)。Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) は予防的ではなく症状発現時 (febrile neutropenia 等) に使用。用量修正：Grade 4 hematologic toxicity または臨床的に重要な adverse event (AE) で次サイクル用量を 35 mg/m²、さらに 30 mg/m² へ段階的減量。Endpoints：primary は ORR (RECIST 1.0 独立中央判定、CR + PR)、secondary は PFS / OS / safety / disease control rate (DCR = ORR + SD)。Statistical methods：Simon two-stage design ではなく Fleming one-sample multiple testing procedure (PMID 7082756) を採用、target ORR 20% vs null 5% を 90% power、α=0.05 で検出する設計、必要 n=70-80。Time-to-event endpoint (PFS、OS) は Kaplan-Meier method で推定し median と 95% confidence interval (CI) を log-log 法で算出、群間比較は本試験では単群のため log-rank test は適用せず historical comparison。Safety analyses は CTCAE v3.0 grade ベース、per-protocol population (≥1 dose of AMR を投与された全例)。