- 著者: Wint Yan Aung, Chung-Shien Lee, Jaclyn Morales, Husneara Rahman, Nagashree Seetharamu
- Corresponding author: Nagashree Seetharamu, MD, Division of Medical Oncology and Hematology, Zuckerberg Cancer Institute, Northwell Health, 1111 Marcus Ave, New Hyde Park, NY 11042
- 雑誌: Clinical Lung Cancer
- 発行年: 2023
- Epub日: 2023-05-17
- Article種別: Systematic Review and Meta-Analysis
- PMID: 37328320
背景
免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、CTLA-4およびPD-1/PD-L1経路を標的とし、がん治療に革命をもたらし、その適応は多くの癌種で拡大している。しかし、免疫活性化の副作用として、あらゆる臓器系に影響を及ぼしうる免疫関連有害事象（irAE）が発生する。irAEの発現は比較的頻繁であり、時には致命的となる場合もある。さらに、irAEは予測不能なタイミングで発現することが多く、臨床医にとって特有の課題となっている。irAEの正確なメカニズムは未解明であるが、多くの臨床的特徴が自己免疫疾患（AID）と類似していることが示されている。この観察結果と、irAEおよびAIDフレアのリスクが高いという懸念から、既存AIDを有する患者は伝統的にICIの臨床試験から除外されてきた。その結果、この患者群におけるICI療法の安全性と有効性に関する知識にはギャップが存在する。これは些細な問題ではなく、実臨床データでは多くのがん患者が既存AIDを有していることが示されている。最近のSEERレジストリに基づく解析では、肺がん患者の推定14%から25%がAIDを有していることが示された (Khan et al. JAMAOncol 2016)。ICIの適応が拡大し続ける中で、既存AIDを有するがん患者に対するICI治療の安全性と有効性に関する堅牢なデータが、一般集団と比較して必要とされている。現在、このテーマに関する前向き無作為化比較試験は報告されていない。これまでのシステマティックレビューでは、AIDを有するがん患者におけるICI治療のフレアおよびirAEは概ね管理可能であり、治療中止に至ることは少ないと報告されているが、これらの有害事象はAIDを有さない患者よりも重度である可能性が指摘されている (Abdel-Wahab et al. AnnInternMed 2018)。また、別のメタアナリシスでは、既存AIDを有する619例のがん患者において、自己免疫フレアのプール発生率が35%、de novo irAEが33%であったことが示された (Xie et al. AutoimmunRev 2020)。しかし、これらの研究はAIDを有するがん患者に焦点を当てており、AIDを有さない患者との比較は行われていなかったため、この群におけるICIの有効性と安全性に違いがあるかどうかは未解明であった。さらに、これらの研究は多様ながん種を複合的に検討しており、異なるAIDカテゴリーやがん種間で結果に違いがあるかどうかは不明であった。特に非小細胞肺癌（NSCLC）患者においては、ICI療法の適応が広がる中でAIDを持つ患者への適用可能性の定量的評価が求められていたが、既存の小規模後方視的研究では患者数が少なく、結論が一定していなかったため、この知識のギャップを埋めることが喫緊の課題であった。
目的
本研究の目的は、既存の自己免疫疾患（AID）を有するがん患者、特に非小細胞肺癌（NSCLC）患者における免疫チェックポイント阻害薬（ICI）療法の安全性（Grade 3-4の免疫関連有害事象[irAE]リスク）および有効性（奏効率）について、既存のコホート研究を統合したシステマティックレビューおよびメタアナリシスを実施することである。具体的には、AIDフレアの発生率、de novo irAEの発生率、Grade 3-4のde novo irAEの発生率、客観的奏効率（ORR）、およびICI中止率を、既存AIDの有無で比較し、全がん種およびNSCLCサブグループにおけるこれらのアウトカムの差異を明らかにすることを目指した。これにより、既存AIDを有するNSCLC患者に対するICI治療の臨床的意義を評価し、より個別化された治療戦略の策定に資するエビデンスを提供することを目的とした。本研究は、既存AIDを有するNSCLC患者におけるICI治療の安全性と有効性に関する知識のギャップを埋め、臨床現場での意思決定を支援する堅牢なエビデンスを提供することを目指す。
結果
文献選択と対象研究: 初期検索で629件の記録が特定され、重複除去後614件に減少した。要約スクリーニング後571件が除外され、43件の全文がレビューされた。このレビュープロセス中に、参考文献および関連ジャーナルの手動検索から10件の追加論文が特定された。最終的に、包含基準を満たした24件のコホート研究が最終解析に含まれた。これらの研究は、北米から11件、ヨーロッパから6件、アジアから4件、国際共同研究から3件であった。ほとんどの研究は、主にメラノーマとNSCLCを含む複数の癌種を対象としていた。さらに、8件の研究はNSCLCに特化していた。1件の研究からはNSCLCサブグループに特化した情報を抽出することができた。解析コホートは合計n=11,567例のがん患者で構成され、そのうちn=3,774例がNSCLC患者であった。研究では、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（IBD）、自己免疫性甲状腺疾患など、広範な既存AIDが検討された。全体で、既存AIDを有する患者はn=1,157例であり、そのうちn=250例がNSCLC患者であった（Table 1）。
自己免疫疾患フレアの発生率: 17件の研究がAIDフレアの発生率を報告しており、その範囲は6%から86%であった。プール解析では、全がん種におけるAIDフレアの発生率は37%（95% CI 28%-46%）であり、NSCLCにおける発生率は21%（95% CI 6%-41%）であった（Figure 2）。これらのフレアのほとんどはGrade 1-2であった。AIDフレアの発生率は、全がん種およびNSCLCにおいて臓器系間で類似していた。リウマチ性AIDフレアの発生率は、全がん種で35%（95% CI 24%-52%）、NSCLCで37%（95% CI 17%-59%）であった。皮膚系では、AIDフレアの発生率は全がん種で47%（95% CI 30%-64%）、NSCLCで45%（95% CI 4%-90%）であった。消化器系ではAIDフレアの発生率は35%（95% CI 15%-58%）、神経系では41%（95% CI 3%-85%）であった。NSCLCでは、肺系におけるAIDフレアの発生率は9%（95% CI 0%-27%）であった。サブグループ間の差の検定では、全がん種およびNSCLCにおいて、臓器系によるAIDフレアに有意差は認められなかった（それぞれp=0.602およびp=0.07）。
de novo irAEの発生リスク: 既存AIDを有する全がん患者におけるde novo irAEのプール発生率は41%（95% CI 31%-52%）であり、AIDを有さない患者では29%（95% CI 19%-41%）であった。メタアナリシスにより、AIDを有する患者ではAIDを有さない患者と比較してde novo irAEのリスクが有意に高いことが示された（RR 1.38; 95% CI 1.16-1.65, p=0.00）(Figure 3A)。中程度の統計的異質性（I² = 58%）が認められた。次に、AIDの有無によって層別化されたNSCLC患者におけるde novo irAEの発生率を解析した。既存AIDを有するNSCLC患者におけるde novo irAEのプール発生率は40%（95% CI 23%-57%）であり、AIDを有さない患者では34%（95% CI 21%-48%）であった。既存AIDを有するNSCLC患者では、AIDを有さない患者と比較してde novo irAEのリスクが有意に高かった（RR 1.51; 95% CI 1.12-2.03, p=0.01）(Figure 3B)。ここでも中程度の統計的異質性（I² = 61.6%）が認められた。irAEの発生率は、全がん種およびNSCLC患者において臓器系間で類似していた。AIDを有する患者におけるリウマチ系に影響を及ぼすirAEの発生率は、全がん種で35%（95% CI 26%-45%）、NSCLCで26%（95% CI 8%-49%）であった。皮膚系に影響を及ぼすAIDを有する患者では、irAEの発生率は全がん種で43%（95% CI 25%-62%）、NSCLCで45%（95% CI 15%-77%）であった。内分泌関連AIDを有する患者では、irAEの発生率は全がん種で39%（95% CI 10%-72%）、NSCLCで36%（95% CI 3%-78%）であった（Figure 5AおよびB）。サブグループ間の差の検定では、全がん種およびNSCLC患者において、臓器系によるirAEに有意差は認められなかった（それぞれp=0.885およびp=0.436）。
Grade 3-4 de novo irAEリスク: 既存AIDを有するがん患者におけるGrade 3-4 de novo irAEのプール発生率は12%（95% CI 9%-15%）であり、AIDを有さない患者では9%（95% CI 6%-12%）であった。NSCLC患者では、既存AIDを有する患者におけるde novo Grade 3-4 irAEのプール発生率は12%（95% CI 6%-21%）であり、AIDを有さない患者では7%（95% CI 5%-8%）であった。全体として、既存AIDの有無によるGrade 3-4 de novo irAEのリスクに差はなかった（RR 1.38; 95% CI 0.84-2.26, p=0.21）(Figure 4A)。しかし、NSCLC患者に限定した場合、既存AIDを有する患者におけるGrade 3-4 de novo irAEのリスクは、AIDを有さない患者と比較して約2倍高かった（RR 1.95; 95% CI 1.01-3.75, p=0.05）(Figure 4B)。この結果は、NSCLC患者において既存AIDが重篤なirAEのリスク因子となることを示唆する。
客観的奏効率（ORR）: 既存AIDを有する全がん患者における完全奏効または部分奏効のプールされた客観的奏効率（ORR）は33%（95% CI 23%-44%）であり、AIDを有さない患者では29%（95% CI 19%-41%）であった。AIDの有無によって層別化されたメタアナリシスでは、両群間でORRに有意差は認められなかった（RR 1.21; 95% CI 0.88-1.86, p=0.25）(Figure 6A)。NSCLC患者では、既存AIDを有する患者におけるプールされたORRは24%（95% CI 11%-40%）であり、AIDを有さない患者では19%（95% CI 11%-30%）であった。既存AIDを有するNSCLC患者は、AIDを有さない患者と比較して、完全奏効または部分奏効を達成する可能性が1.56倍高かった（RR 1.56; 95% CI 1.19-2.04, p=0.00）(Figure 6B)。この結果は、既存AIDがNSCLC患者におけるICI治療の奏効を予測する因子となりうることを示唆する。
ICI中止率: 免疫毒性によるICI中止のプール発生率は、既存AIDを有するがん患者で15%（95% CI 10%-20%）と、AIDを有さない患者の5%（95% CI 2%-9%）よりも高かった。メタアナリシスでは、既存AIDを有する患者でICI中止のリスクが有意に増加することが示された（RR 2.60; 95% CI 1.40-4.83, p=0.01）(Figure 7A)。NSCLCサブグループ内でも同様の傾向が観察され、既存AIDを有する患者では10%（95% CI 5%-14%）、AIDを有さない患者では3%（95% CI 0%-8%）の中止率であった。しかし、メタアナリシスでは、サンプルサイズが小さく、異質性が高いため（I² 69%）、ICI中止に有意差は認められなかった（RR 1.47; 95% CI 0.82-2.63, p=0.14）(Figure 7B)。
バイアスリスク: 含まれたすべての研究は、Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scaleを用いて、質が良好または中程度と評価された。出版バイアスの可能性を評価するため、AIDフレア、de novo irAE、奏効率、およびICI中止のメタアナリシスについてファンネルプロットを作成した。ファンネルプロットの目視検査または非対称性の統計的検定のいずれによっても、有意な出版バイアスは特定されなかった。
考察/結論
本メタアナリシスは、既存の自己免疫疾患（AID）を有するがん患者、特に非小細胞肺癌（NSCLC）患者において、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）療法がGrade 3-4の免疫関連有害事象（irAE）リスクを約2倍（RR 1.95; 95% CI 1.01-3.75, p=0.05）に増加させる一方で、奏効率もRR 1.56（95% CI 1.19-2.04, p=0.00）と有意に高くなるという重要な知見を提供した。このトレードオフの関係は臨床意思決定において重要な情報である。
先行研究との違い: これまでの研究では、既存AIDを有するがん患者におけるICIの安全性と有効性を比較した大規模なメタアナリシスは不足しており、特にNSCLCに特化した詳細な解析は行われていなかった。本研究は、AIDの有無によるirAEおよび奏効率の差異を定量的に評価し、特にNSCLC患者におけるGrade 3-4 irAEリスクの有意な増加と奏効率の有意な向上という、これまで報告されていない特異的な関連性を明らかにした点で、先行研究と異なる。例えば、Xie et al. AutoimmunRev 2020のメタアナリシスでは、AIDを有するがん患者におけるirAE発生率が報告されたが、AIDを有さない患者との比較は行われていなかった。また、Abdel-Wahab et al. AnnInternMed 2018のシステマティックレビューでは、AID患者におけるirAEがより重度である可能性が指摘されたものの、定量的なリスク比較は不足していた。
新規性: 本研究で初めて、既存AIDの存在がNSCLC患者におけるICI治療の奏効と毒性の両方の予測因子となる可能性が示唆された。NSCLCにおける奏効率向上という発見は興味深く、AIDの存在（自己免疫的傾向）がICI療法への免疫反応を全般的に増強させる可能性を示唆する。先行の個別研究では患者数が少なくこの傾向を捉えられなかったが、メタアナリシスで初めて定量的に示された新規な知見である。これは、抗腫瘍免疫応答とirAEの両方が、自己反応性T細胞が腫瘍とirAEを発症する臓器の両方に浸潤する強力な免疫反応を表すという仮説を支持する。このメカニズムの解明は、今後の研究における重要な方向性である。
臨床応用: 本知見は、NSCLC患者におけるICI治療の臨床応用に重要な含意を持つ。既存AIDをICI適応の絶対的禁忌とせず、リスク・ベネフィットを個別評価した上で慎重に適用することが推奨される。具体的には、AIDを有するNSCLC患者では、Grade 3-4 irAEのリスクが高いことを考慮し、irAEの早期発見のための密なモニタリングと、発生時の迅速な管理体制の構築が不可欠である。また、奏効率が高いという知見は、治療選択肢が限られる患者にとってICIが有効な選択肢となりうることを示唆する。多職種連携によるアプローチが、これらの患者の治療成績向上に寄与するであろう。
残された課題: 本研究の限界として、含まれる研究が後方視的コホート研究であるため、選択バイアスや交絡因子の影響を完全に排除できない点が挙げられる。また、各研究におけるデータ収集やirAEの定義の不均一性、既存AIDの活動性や治療状況に関する情報の不足も限界である。今後の検討課題として、AIDの種類別（リウマチ疾患 vs 甲状腺疾患等）のリスク評価、前向き試験による検証、および免疫抑制療法使用の影響が挙げられる。特に、NCIが後援する進行中の試験（NCT03816345）のような、自己免疫疾患患者におけるニボルマブを評価する前向き試験は、専門家によるAIDフレアおよびirAEの厳格な評価を通じて、より堅牢なモニタリングメカニズムを提供し、本メタアナリシスで特定された限界に対処する上で貴重な洞察をもたらすことが期待される。
方法
本メタアナリシスは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis（PRISMA）ガイドラインに準拠して実施された。研究プロトコルは検索戦略の開始前に作成され、PROSPERO（CRD42022311081）に登録された。文献検索は、健康科学図書館員の協力のもと、PubMed、EMBASE、SCOPUS (Elsevierが提供する抄録・引用文献データベース)、CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature)、Web of Scienceを用いて実施された。検索戦略は、非小細胞肺癌、免疫療法、自己免疫疾患を記述する件名用語、統制語彙（MeSHおよびEMTREE (Embase Tree)）、およびキーワードの組み合わせを採用した。各データベースは、開始から2022年2月2日まで検索され、日付、言語、出版物のフィルターは適用されなかった。すべての検索結果はCovidence Systematic Review Softwareにインポートされ、レビューされた。また、含まれた論文の参考文献リストの手動検索も実施された。文献は、事前に確立された包含基準と除外基準に基づいて3人の独立したレビューアによってレビューされ、意見の相違は合意によって解決された。研究著者は、検索結果のすべてのタイトルと要約を独立してスクリーニングし、適格性を判断した。要約出版物、症例報告、症例シリーズ、レビュー論文、および関心のあるアウトカムや集団を欠く論文は除外された。初期スクリーニング後、3人の著者が同じ除外基準を用いて全文を独立してレビューした。研究の包含に関する意見の相違は合意によって解決された。NSCLC患者が含まれ、既存AIDの有無によって層別化された自己免疫フレアまたはirAEが報告されている研究は、全がん種の複合またはNSCLCサブグループとして提示されているかどうかにかかわらず、データ抽出に含められた。データ抽出は、標準化されたデータ収集フォームを用いて2人のメンバーが独立して実施した。研究の質は、2人のチームメンバーが個別に評価し、エラーを制限し、客観性を維持した。意見の相違や矛盾は、議論または別の研究メンバーの関与によって解決された。抽出されたデータには、著者名、出版年、研究デザイン、研究期間、包含基準と除外基準、および集団タイプが含まれる。また、患者の社会人口統計学的データ、がんの種類、既存AID、ICIの種類、治療奏効、および有害事象（AIDフレアおよびde novo irAEを経験した患者数、ならびにこれらの事象の重症度）も抽出された。Newcastle-Ottawa Scaleを用いて、コホート研究および症例対照研究のバイアスリスクを評価した。主要評価項目は、AIDフレア、de novo irAE、Grade 3-4 de novo irAE、客観的奏効（完全奏効または部分奏効）、およびICI中止の発生率であった。メタアナリシスはランダム効果モデルを用いて実施された。要約効果は、全がん種の複合および既存AIDの有無によって層別化されたNSCLCサブグループについて検討された。プールされた発生率と相対リスク（RR）を95%信頼区間（CI）とともに算出し、フォレストプロットで提示した。異質性はI²およびCochranのQテストによって評価された。I²が25%未満は統計的異質性なし、25%から50%は低い統計的異質性、50%から75%は中程度の統計的異質性、75%超は高い統計的異質性とみなされた。出版バイアスは、ファンネルプロットおよびEggerとHarbordの統計テストによるファンネルプロット非対称性の評価によって検討された。データはResearch Electronic Data Capture（REDCap）バージョン10.8.1を用いて収集および管理され、すべての統計解析はStata v16.1を用いて実施された。