IL-27 (インターロイキン-27)
一行要約
IL-27 は IL-12 ファミリーに属するヘテロ二量体サイトカイン (EBI3 + p28) で、抗原提示細胞から産生され、IL-27RA/gp130 受容体を介して STAT1/STAT3 を活性化する。免疫調節において強い二面性をもち、初期には Th1 / CTL 応答を促進する一方、慢性的には IL-10・PD-L1・co-inhibitory receptor を誘導して免疫抑制的に働く。肺癌・固形癌の TME では抑制的サイトカインとして、また ILC2 / type 2 免疫を拮抗する制御因子として参照される。
産生と制御
IL-27 は EBI3 (IL-27β) と p28 (IL-27α) のヘテロ二量体で、活性化した 樹状細胞・マクロファージ が TLR 刺激や I 型 IFN に応答して産生する。受容体は WSX-1 (IL27RA) と gp130 のヘテロダイマーで、T 細胞・NK 細胞・骨髄系細胞・上皮細胞に広く発現する。下流は JAK-STAT で、文脈に応じて STAT1 (Th1 促進) と STAT3 (抑制的) のバランスが効果を決める。
がんにおける役割
二面的な免疫調節
IL-27 は (1) 急性期に T-bet / IFN-γ を誘導して Th1 分化・CTL 細胞傷害性を促進する免疫促進作用と、(2) 慢性曝露下で IL-10 産生 (Tr1 細胞)・PD-L1・TIM-3 / LAG-3 等 co-inhibitory receptor・IDO を誘導する免疫抑制作用の両面をもつ。腫瘍 TME では後者が優位になりやすく、IL-27 は T 細胞 exhaustion 促進・抗腫瘍免疫減弱に寄与しうる。
type 2 免疫 / ILC2 の制御
IL-27 (および I 型 IFN) は ILC2 の機能と type 2 自然免疫応答を抑制することが示されており (Moro et al. NatImmunol 2016)、Th2 / ILC2 駆動の組織リモデリング・好酸球性炎症を負に制御する。腫瘍における type 2 免疫の二面性 (ILC2 参照) を踏まえると、IL-27 はこの軸の重要な調節因子。
臨床位置づけ
- 直接の IL-27 標的薬は臨床確立していないが、IL-27 / IL-27RA の遮断 (抑制的 IL-27 のブロック) が IO 抵抗性克服の併用候補として前臨床で検討される。
- 一方、Th1 促進作用を活かした IL-27 アゴニスト的応用も理論的に議論され、文脈依存的な net effect の予測が応用上の最大の障壁。
Open Questions
- 腫瘍 TME で IL-27 が net で promotive か suppressive かを決める分子スイッチ (STAT1/STAT3 バランス)。
- IL-27 遮断と IO 併用が抗腫瘍免疫を回復させるか。
- ILC2 / type 2 免疫抑制を介した IL-27 の肺腫瘍微小環境への影響。