腫瘍関連マクロファージ (TAM)
一行要約
TAM は固形腫瘍 TME で最も豊富な myeloid 細胞であり、scRNA-seq による pan-cancer atlas (Cheng et al. Cell 2021、Zilionis et al. Immunity 2019) が古典的 M1/M2 二元論を覆し、SPP1+ / C1QC+ / TREM2+ / FOLR2+ など機能的に異なる連続スペクトラムを示すことを確立した。免疫抑制・血管新生・efferocytosis・iron 供給・arginine-polyamine 軸を介した腫瘍促進と、抗原提示・ADCP・直接殺傷を介した腫瘍抑制の両面性を持ち、CSF1R 阻害 / CD47 blockade / TREM2 阻害 / TAM 再分極 (CD40, PI3Kγ) が IO 併用ターゲットとして開発の最前線にある。
表現型と機能
古典的 M1/M2 から連続スペクトラムへ
IFN-γ / LPS による classical activation (M1: TNF-α / iNOS / IL-12 高発現) と IL-4 / IL-13 / IL-10 による alternative activation (M2: CD163 / CD206 / Arginase-1 高発現) の二元論は in vitro 極端な状態を反映するに過ぎず、in vivo TME の TAM は連続的活性化状態を示す。Cheng et al. Cell 2021 が 15 がん種・210 患者の scRNA-seq から保存される TAM 亜集団を体系化し、Zilionis et al. Immunity 2019 が NSCLC のヒト・マウス間で保存される myeloid landscape を mapping、Lavin et al. Cell 2017 が早期肺腺癌で normal lung と腫瘍の paired innate landscape を比較し early-stage で既に AM 状態が pro-tumor 方向にシフトすることを示した。Li et al. NatImmunol 2024 と Li et al. NatImmunol 2024 が tissue-wide に macrophage の chemokine-defined niche を整理し、Ghosh et al. NatImmunol 2026、Ghosh et al. NatImmunol 2026 が TAM の spatial organization と pro/anti-tumor balance を決定する chemokine niche を提示した。
主要亜集団: SPP1+ TAM (lipid-associated) = osteopontin 高発現で血管新生・線維化・T 細胞排除に寄与、多がん種で poor prognosis；C1QC+ TAM (complement-associated) = 補体・MHC-II 高発現で抗原提示能を保持、IO responsive TME と相関；TREM2+ TAM = 脂質代謝・免疫抑制機能を持ち Goossens et al. CellMetab 2019 が cholesterol efflux による TAM 再プログラミングと腫瘍進展の機序を実証；FOLR2+ TAM = perivascular niche に局在し抗腫瘍 T 細胞を支援。
起源の二重性と組織常在性
Chakarov et al. Science 2019 が間質マクロファージの 2 集団 (LYVE1^hi MHC-II^lo perivascular vs LYVE1^lo MHC-II^hi nerve-associated) を tissue-conserved に同定。TAM は (1) 胎生期由来 tissue-resident macrophage (TRM: yolk sac / fetal liver 起源、肺 alveolar macrophage / 脳 microglia / 肝 Kupffer cell が代表) の local expansion と (2) CCL2-CCR2 軸で動員された循環単球由来 TAM の二系統から構成される。Li et al. NatImmunol 2021 と Kloosterman et al. Cell 2023 は両系統の機能分業を整理し、TRM が early tumor support / niche maintenance に、monocyte-derived TAM が later immune suppression / metastasis に偏ることを示した。
Pro-tumor 機能
免疫抑制ハブ: PD-L1 / PD-L2 発現で CD8 T 細胞 exhaustion を直接誘導し、Gordon et al. Nature 2017 は TAM 自身の PD-1 発現が phagocytic capacity を抑制すること、PD-1 blockade が TAM の貪食機能を回復させることを示し、IO 効果の myeloid axis を確立した。IL-10 / TGF-β 産生による Treg 誘導・CD8 抑制、Arginase-1 による L-アルギニン枯渇、IDO1 によるトリプトファン枯渇、VISTA / B7-H4 等 alternative checkpoint 発現が並列する。Hyperprogression の機序として LoRusso et al. ClinCancerRes 2019 が anti-PD-1 IgG4 と TAM Fc 受容体の相互作用が M2-like 分極を誘導することを NSCLC 検体で示した。
血管新生・転移支援: TAM は VEGF-A の最大産生源で、Tie2+ TAM が angiopoietin-2 受容体を介して血管周囲に局在し sprouting angiogenesis を駆動。Han et al. Cell 2025 は乳癌骨転移で TAM が transferrin receptor / lipocalin-2 経由で腫瘍細胞に鉄を供給し、骨転移と全身性貧血を同時に進める「iron hijacking」を実証した landmark で、TAM の代謝的支援機能の新パラダイムとなった。Zhu et al. CancerCell 2025 はがん細胞が放出する arginine が TAM のポリアミン生合成を亢進し免疫抑制機能を増幅することを示し、metabolic crosstalk が標的化可能であることを提示。Wang et al. ClinCancerRes 2017 は EGFR 変異 NSCLC の進展が alveolar macrophage 駆動であることを示し、driver-positive NSCLC の cold TME に AM が中核的に関与することを示した。
Efferocytosis と “don’t eat me”: 腫瘍細胞は CD47 / CD24 / MHC-I を overexpress し SIRPα / Siglec-10 / LILRB1 軸で TAM 貪食を回避。Efferocytosis 後の TAM は MERTK / AXL 依存的に免疫抑制サイトカインを分泌する負の feedback を形成。
Anti-tumor 機能
C1QC+ / MHC-II^hi TAM は腫瘍抗原を CD4 T 細胞に cross-present し anti-tumor immunity を開始する。ADCP (antibody-dependent cellular phagocytosis) は anti-EGFR-antibody / anti-HER2 等 IgG1 抗体の効果の一部を担い、抗体 + CD47 blockade の組み合わせで増強される。M1 分極 TAM の iNOS / ROS / TNF-α による直接殺傷は in vivo TME では持続困難だが、CD40 agonist 等で再活性化可能。
治療的意義
TAM 除去戦略
CSF1R inhibitor (pexidartinib, PLX3397, cabiralizumab, axatilimab 等) が CSF1-CSF1R 軸を遮断し TAM を枯渇。Pexidartinib は TGCT で FDA 承認 (2019)、固形腫瘍では単剤効果限定的で IO + chemo 併用へ移行。CCR2 inhibitor / CCL2 trap が単球リクルートを遮断し TAM 前駆体を断つ戦略。
TAM 再分極戦略
CD40 agonist (sotigalimab, mitazalimab) が TAM を M1-like に再分極し抗原提示能を回復、pancreatic cancer + chemo で OS 延長シグナル。TLR agonist (imiquimod, poly-ICLC) が innate activation で M1 skewing。PI3Kγ inhibitor (eganelisib / IPI-549) が選択的に myeloid PI3Kγ を阻害し M2 → M1 転換、DeHenau et al. Nature 2016 が原理を示した paradigm-shaping 論文で MARIO-3 (IO 併用) が phase II で活性シグナル。STING agonist が TAM の type I IFN 産生を誘導し anti-tumor 再プログラミング。TREM2 阻害 (PY314, anti-TREM2 mAb) は TREM2+ TAM を脱抑制、phase I/II 進行中。
Phagocytosis checkpoint blockade
Anti-CD47 / SIRPα blocker (magrolimab, lemzoparlimab, evorpacept) が “don’t eat me” signal を解除。Magrolimab は AML phase III (ENHANCE) が futility で中止されたが、固形腫瘍 + 抗体併用は継続評価中。Anti-CD24 が新規標的として early phase。
IO 併用の文脈と次世代戦略
TAM の PD-L1 発現は腫瘍細胞より高いことが多く、PD-1-inhibitor / PD-L1-inhibitor 効果の一部は TAM-T 細胞軸遮断に依存 (Gordon et al. Nature 2017)。Treg / Macrophage-TAM 共抑制機構: 両者は IL-10 / TGF-β 共同産生で重なるため、CSF1R / CCR2 + Treg-targeting の併用が rationale を持つ。Metabolic reprogramming standpoint: cholesterol efflux 阻害 (Goossens et al. CellMetab 2019) / arginine-polyamine 軸 (Zhu et al. CancerCell 2025) / iron hijacking (Han et al. Cell 2025) が新規介入点として浮上。Spatial niche-based intervention: Ghosh et al. NatImmunol 2026 が示す chemokine niche を破壊する局所介入 (intratumoral STING / CD40 agonist) が次世代パラダイムとして検討中。
Open Questions
- Tissue-resident vs monocyte-derived TAM の治療応答差: 選択的除去 (origin-restricted approach) の臨床的意義
- TREM2 標的療法の臨床 readout: 正常組織 (microglia / Kupffer cell) への off-target safety
- Efferocytosis 遮断: MERTK / AXL inhibitor + IO の最適 sequence と biomarker
- TAM metabolic reprogramming (iron / arginine / cholesterol) の標的化と既存 IO との synergy
- scRNA-seq 由来 TAM 亜集団 (SPP1+ / C1QC+ ratio 等) の predictive biomarker としての臨床 validation
- Pre-metastatic-niche における TRM 役割と TAN (Neutrophil-TAN) との協調機構
重要論文 Top 10
- ★★★★★ Cheng et al. Cell 2021 — 15 がん種 pan-cancer myeloid atlas、保存される TAM 亜集団を体系化
- ★★★★★ Gordon et al. Nature 2017 — TAM 自身の PD-1 が phagocytosis を抑制、IO 効果の myeloid axis を確立
- ★★★★★ DeHenau et al. Nature 2016 — PI3Kγ 阻害で myeloid を M2 → M1 reprogram、IO 抵抗性克服 paradigm
- ★★★★ Han et al. Cell 2025 — TAM iron hijacking で骨転移と貧血を同時駆動、metabolic 支援機能の新パラダイム
- ★★★★ Zilionis et al. Immunity 2019 — NSCLC ヒト-マウス保存 myeloid landscape、translational scRNA-seq の foundation
関連エンティティ・概念
- 関連細胞種: Neutrophil-TAN (myeloid 共通の免疫抑制機構) / Treg (IL-10 / TGF-β axis) / Dendritic-cell (抗原提示の分業)
- 関連概念: Pre-metastatic-niche / NETosis-cancer-metastasis (TAM-TAN 協調) / EMT (TAM 由来 TGF-β)
- 関連薬剤: PD-1-inhibitor / PD-L1-inhibitor (TAM PD-L1 依存効果) / anti-VEGF-antibody (TAM VEGF 産生抑制)
- ドメイン MOC: cancer-biology / cancer-neutrophils