CASP8 (Caspase-8)
一行要約
CASP8 は death receptor (Fas, TRAIL-R, TNFR1) 経路の initiator caspase で、DISC で活性化し下流 effector caspase を切断して extrinsic アポトーシスを実行する。同時に RIPK1/RIPK3 を切断して necroptosis を抑制し、apoptosis/necroptosis/pyroptosis の分岐を司るスイッチでもある。腫瘍では免疫細胞傷害 (cytolytic activity)・細胞死様式・免疫逃避の文脈に関わり、肺がんを含む固形腫瘍の免疫学・細胞死制御で wiki に登場する。
主要エビデンス
- 局所免疫 cytolytic activity の分子・遺伝学的特徴づけで CASP8 経路が death pathway として整理される (Rooney et al. Cell 2015)
- pan-cancer プロテオゲノミクスの腫瘍免疫特性で caspase 経路が免疫表現型と関連づけられる (Petralia et al. Cell 2024)
- がん免疫逃避の hallmark 総説で死受容体/caspase 経路の回避が論じられる (Galassi et al. CancerCell 2024)
- 21 がん型横断のドライバー解析で CASP8 が変異がんとして検出される (Lawrence et al. Nature 2014)
メカニズム
death ligand が受容体に結合すると FADD を介して procaspase-8 が DISC にリクルートされ二量体化・自己切断で活性化、effector caspase-3/7 を切断して extrinsic アポトーシスを実行する。BID 切断で intrinsic 経路にも増幅する。活性 caspase-8 は RIPK1/RIPK3 を切断して necroptosis を抑制し、FADD/FLIP との複合体で細胞死様式を決める。CASP8 喪失や阻害は necroptosis/pyroptosis へのシフトや炎症性細胞死を招き、免疫原性に影響する。
臨床位置づけ
CASP8 は確立した治療標的ではないが、腫瘍の death receptor 経路回避は免疫療法・TRAIL 系・細胞傷害性 T 細胞による殺傷への抵抗性に関わる。CASP8 変異/発現低下は一部腫瘍で免疫表現型・予後と関連し、免疫療法応答の文脈で biomarker 候補として議論される。肺がん本体での頻度は高くないが、免疫逃避機構の理解に重要。
Open Questions
- CASP8 状態が免疫チェックポイント阻害応答や T 細胞傷害感受性を予測しうるか
- caspase-8 喪失腫瘍を necroptosis/pyroptosis 誘導で標的化できるか