MAPK 経路再活性化による耐性 (MAPK pathway resistance)
一行要約
BRAF / MEK / KRAS-G12C 等の MAPK 経路標的薬に対する獲得耐性の中核機序で、阻害下でも RAS-RAF-MEK-ERK シグナルが再活性化 (reactivation / rebound) される現象。RTK 上流活性化・RAS 変異・BRAF 増幅/splice variant・MEK 変異・経路 negative feedback の解除など多様な経路で生じる。母体経路の全体像は MAPK-RAS-ERK-pathway を参照。
メカニズム (耐性の図解)
MAPK 標的薬 (BRAF 阻害薬 / MEK 阻害薬 / KRAS-G12C-inhibitor) 投与下での ERK 再活性化経路:
- 上流 RTK 活性化 (bypass) : EGFR / MET / FGFR 等の RTK upregulation → RAS 再活性化 (BRAF 阻害薬への adaptive resistance の典型)
- RAS 変異獲得: NRAS / KRAS 変異 → RAF 非依存的な経路再点火
- BRAF 側変化: BRAF 増幅・BRAF splice variant (RAF dimer 形成で阻害薬回避)・CRAF (RAF1) スイッチ
- MEK 変異: MAP2K1 変異による下流再活性化
- Negative feedback 解除: ERK→SOS/RTK の負のフィードバック消失で paradoxical 活性化、SPRY/DUSP の喪失
- G12C 特異: ON-state cycling・新規 KRAS 変異・RTK-SHP2 再活性化による sotorasib/adagrasib 耐性
がんにおける異常と意義
- adaptive (early) resistance: 投与直後の RTK feedback による ERK rebound → 単剤効果の早期頭打ち
- acquired (late) resistance: 上記の変異/増幅による進行時耐性
- 垂直併用の rationale: RTK/SHP2 + KRAS-G12C、BRAF + MEK + EGFR (大腸) 等、経路の複数ノード同時阻害で reactivation を抑制
臨床的位置づけ
- BRAF V600E NSCLC: dabrafenib + trametinib (BRAF + MEK 垂直併用) が単剤より耐性を遅延
- KRAS G12C NSCLC: sotorasib/adagrasib 単剤の short PFS の主因が MAPK reactivation、SHP2/SOS1/EGFR 併用が開発中
- 関連: MAPK-RAS-ERK-pathway、RAS-GTPase-cycle-pathway、BRAF-MEK-inhibitor、KRAS-G12C-inhibitor、SHP2-inhibitor
Open Questions
- adaptive reactivation を最も効果的に遮断する垂直併用の組み合わせと毒性管理
- 耐性出現を予測する ctDNA monitoring の臨床実装
- pan-RAS / pan-KRAS 阻害薬が reactivation 耐性を回避できるか