MAPK-RAS-ERK-pathway

MAPK-RAS-ERK 経路 (RAS-RAF-MEK-ERK カスケード)

一行要約

RTK 下流の中核増殖シグナルカスケードであり、KRAS / NRAS / BRAF / NF1 の活性化変異・LOF が NSCLC (KRAS 25–30%、BRAF 2–4%、NF1 8–10%)・大腸癌・メラノーマ・膵癌の primary driver を構成する。Switch-II ポケットへの共有結合阻害という機構的ブレークスルーで Sotorasib / Adagrasib が KRAS G12C を「undruggable」から外し (Hong et al. NEnglJMed 2020、Skoulidis et al. NEnglJMed 2021)、続く GTP-bound 状態を直接阻害する pan-RAS(ON) inhibitor (RMC-6236 / RMC-9805 / RMC-7977) と KRAS G12D 選択剤 (Hallin et al. NatMed 2022) が non-G12C 肺癌・膵癌の paradigm を再編しつつある。

構成要素と制御

シグナル伝達の流れ

Lemmon et al. Cell 2010 が体系化した RTK signaling の枠組みに従い、(1) EGFR / MET / HER2 / FGFR1 / ALK / ROS1 等のリガンド結合 → 自己リン酸化、(2) GRB2-SOS1 アダプター複合体の RTK 結合 → SOS1 (GEF) による RAS GDP→GTP 交換、(3) RAS-GTP の RAF (ARAF / BRAF / CRAF) RBD 結合 → RAF 二量体化、(4) RAF による MAP2K1/2 (MEK1/2) リン酸化 (S217/S221)、(5) MEK1/2 による MAPK3/1 (ERK1/2) リン酸化 (T202/Y204；T185/Y187)、(6) ERK の核移行 → RSK / ELK1 / MYC / FOS など 200+ 基質リン酸化 → 増殖・生存・分化制御という線形カスケードが基本骨格。膜局在は KRAS の HVR ファルネシル化と RAF/MEK の scaffold (KSR1/2) が時空間的精度を担保し、Kessler et al. ProcNatlAcadSciUSA 2020 が KRAS の膜での dimer 形成と effector recruitment 動態を構造的に整理した。

フィードバック制御と GTPase サイクル

ERK は SOS1 直接リン酸化 (GRB2-SOS1 解離)、DUSP 群 (DUSP4/6) の転写誘導による自身の脱リン酸化、SPRY (Sprouty) による RTK-RAS 抑制という多重 negative feedback loop を持ち、これが MEK 単剤阻害の paradoxical RTK reactivation の機序的基盤となる。RAS 側では SOS1/2 (GEF) が GDP→GTP 交換を促進 (活性化)、NF1/RASA1 (GAP) が GTP 加水分解を加速 (不活性化) するサイクルが恒常状態を制御し、driver mutation (G12 / G13 / Q61) は intrinsic GTPase 活性と GAP 感受性の両方を喪失させて恒常的 GTP-bound (active) 状態を維持する。

Driver mutation と肺癌における構造的多様性

KRAS は NSCLC 腺癌の最頻 driver で、G12C (≈40%、smoking 関連) / G12V / G12D / G12A / G13 が主要 hotspot。Skoulidis et al. CancerDiscov 2015 が KP (KRAS+TP53) / KL (KRAS+STK11) / KC (KRAS+CDKN2A/B) の三大 co-mutation cluster を確立し、KL が cold TME / IO 抵抗性の代表として知られる (Skoulidis et al. CancerDiscov 2018 が KL での PD-1 抵抗性の機序的・臨床的 endpoint を実証)。Vasan et al. ClinCancerRes 2014 は KRAS 変異 NSCLC の臨床的 heterogeneity を pre-G12Ci 時代に整理した。BRAF は class I (V600E、約半数) が dabrafenib + trametinib に感受性、class II (K601E など、RAS 非依存的二量体) / class III (G469A など、RAS 依存的二量体；Yao et al. Nature 2017) は別ロジックで阻害戦略が異なる。Wang et al. CancerDiscov 2018 は二次変異による RAF 阻害耐性機序を示した。NRAS はメラノーマ 15–20% (Q61R/K) / 肺癌 <1%。NF1 LOF は NSCLC 8–10% でしばしば smoking 関連。

TME と耐性 bypass

KRAS 変異腫瘍は IL-8 / CXCL1/2/5 / GM-CSF 分泌で 好中球動員 と MDSC 蓄積を駆動し、cold immune-suppressive TME を形成する。KRAS-STK11/KEAP1 共変異は IO 抵抗性の最大 determinant (Skoulidis et al. CancerDiscov 2018、KRAS-co-mutation-landscape)。一方で Sanclemente et al. CancerCell 2021 は KRAS+TP53 駆動肺癌で RAF1 kinase activity が dispensable、scaffold function のみで腫瘍進展を支えることを示し、CRAF kinase-dead の治療標的化 rationale を提示した (pan-RAF degrader / scaffold-targeting への展開)。耐性機構として、KRAS G12C 阻害後の adaptive RTK feedback reactivation (Ercan et al. CancerDiscov 2012 が EGFR-TKI 耐性で示した paradigm の KRAS 版)、KRAS secondary mutation (H95D/Q/R, Y96C/D)、PI3K-AKT-mTOR-pathway への pathway switching、EMT / Lineage-plasticity phenotype switching が並列する。

治療標的化

承認済み / 開発中の阻害剤

標的	薬剤	状態	主要エビデンス
KRAS G12C	Sotorasib, Adagrasib, Divarasib, Olomorasib	承認 (2L NSCLC) / Phase III	Hong et al. NEnglJMed 2020 FIH、Skoulidis et al. NEnglJMed 2021 CodeBreaK 100 (ORR 37.1%, mPFS 6.8M, mOS 12.5M) / CodeBreaK 200 vs docetaxel で PFS 優位だが OS HR 1.01 と controversial
KRAS G12D	MRTX1133, RMC-9805	Phase I/II	Hallin et al. NatMed 2022 が non-covalent G12D 選択剤の前臨床 PoC、膵癌・大腸癌・肺癌で臨床開発進行
Pan-RAS(ON)	RMC-6236 (daraxonrasib), RMC-7977	Phase I/II/III	GTP-bound active state を直接阻害、G12D/G12V/G12R 横断、膵癌で ORR ≈30%、肺癌は RASolute 等で評価中
BRAF V600E	Dabrafenib + Trametinib	承認 (NSCLC)	Planchard et al. LancetOncol 2016 単剤、Planchard et al. LancetOncol 2017 1L 併用で ORR 64% / mPFS 10.9M
Class III BRAF	Pan-RAS(ON), 開発中	前臨床 / Phase I	Yao et al. Nature 2017 が class III BRAF の RAS 依存性と pan-RAS 戦略の rationale を示す
MEK1/2	Trametinib, Selumetinib, Cobimetinib, Binimetinib	承認 (メラノーマ等)	単剤 efficacy 限定、BRAF / KRAS combination で価値発揮
SOS1	BI-1701963, BI-3406 (+ MEKi)	Phase I/II	RAS upstream GEF 阻害、KRAS G12Ci + SOS1i の synergy 前臨床
SHP2	TNO155, RMC-4630, BBP-398	Phase I/II	RAS upstream phosphatase 阻害、RTK→RAS transduction 遮断、G12Ci 併用で adaptive resistance 抑制
Pan-KRAS / Pan-RAS(OFF)	BI-2865, RMC-6291	前臨床 / Phase I	inactive state 標的、wild-type sparing

併用戦略と sequencing

• KRAS G12Ci + SHP2i / SOS1i: 適応的 RTK feedback reactivation の up-front 抑制 (KRYSTAL-2 / CodeBreaK 101 で評価中)
• KRAS G12Ci + mTORi / PI3Ki: bypass 経路同時遮断
• MEKi + IO: cold TME 改変の前臨床 synergy (IMblaze370 大腸癌は failed、NSCLC で再評価)
• BRAF V600E + MEKi (標準) : RAF 阻害による paradoxical MAPK activation を MEK 阻害で抑制し効果延長 + 皮膚毒性低減
• Pan-RAS(ON) + IO / chemo: 前臨床で synergy、RASolute / RASolve シリーズで臨床評価
• CRAF / pan-RAF degrader: Sanclemente et al. CancerCell 2021 の knowledge を踏まえ、scaffold function 標的化が次世代 frontier

Open Questions

• pan-RAS(ON) inhibitor (RMC-6236) の non-G12C 肺癌・膵癌での OS benefit と耐性機構 (mountain bypass / 分子的 escape)
• Class II/III BRAF の患者層別化と RAF dimer / pan-RAS 治療の最適化
• MAPK reactivation (KRAS secondary mutation H95D/Y96C, NF1 LOF, RTK amp) への sequential strategy の標準化
• KRAS-STK11/KEAP1 共変異 cold TME に対する IO + G12Ci + glutaminase i / TIGIT i 等の triplet 開発 (KRAS-co-mutation-landscape)
• SHP2 / SOS1 阻害と KRAS direct inhibitor の最適併用 timing (concurrent vs sequential)
• ctDNA-guided G12C → G12C/D switch、pan-RAS への dynamic sequencing

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Skoulidis et al. NEnglJMed 2021 — CodeBreaK 100、KRAS G12C「undruggable」打破の臨床的 landmark (ORR 37.1%, mPFS 6.8M)
2. ★★★★★ Skoulidis et al. CancerDiscov 2015 — KP / KL / KC 三大 co-mutation cluster の確立、現在の KRAS 治療層別化の基盤
3. ★★★★ Yao et al. Nature 2017 — BRAF class III の RAS 依存性を実証、pan-RAS 戦略の機序的基盤
4. ★★★★ Hallin et al. NatMed 2022 — KRAS G12D 選択阻害剤の前臨床 PoC、non-G12C への展開 paradigm
5. ★★★★ Sanclemente et al. CancerCell 2021 — RAF1 scaffold function が KRAS+TP53 肺癌進展に必要、CRAF degrader rationale

関連エンティティ・概念

• Driver genes: KRAS / BRAF / NRAS
• Drug classes: KRAS-G12C-inhibitor / EGFR-TKI / ALK-TKI
• Bypass pathways: PI3K-AKT-mTOR-pathway / JAK-STAT-pathway
• Resistance / plasticity: EMT / Lineage-plasticity / KRAS-co-mutation-landscape
• TME: NETosis-cancer-metastasis / Pre-metastatic-niche
• Trials: FLAURA / KEYNOTE-189
• MOCs: lung-cancer-biology / cancer-biology

関連論文

Basic-Extracellular vesicles

• Muralidharan-Chari et al. CurrBiol 2009 — ARF6-regulated shedding of tumor cell-derived plasma membrane microvesicles

Basic-Oncogene and genetics

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• Sarkar et al. CancerGeneTher 2026 — TP53 mutation at codon 179 metabolically reprograms cancer cells to promote invasion
• Davies et al. Nature 2002 — Mutations of the BRAF gene in human cancer
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• Tiwari et al. CellRep 2026 — An orally active dual CBPp300 degrader targets core dependencies of multiple myeloma
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• Vasan et al. ClinCancerRes 2014 — A RAS renaissance emerging targeted therapies for KRAS-mutated non-small cell lung cancer
• Tolcher et al. ClinCancerRes 2015 — Antitumor activity in RAS-driven tumors by blocking AKT and MEK
• Solanki et al. ClinCancerRes 2021 — Cell type-specific adaptive signaling responses to KRASG12C inhibition
• Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026 — From G12C to pan-RAS the expanding therapeutic landscape of KRAS-mutant NSCLC
• Hatzivassiliou et al. Nature 2013 — Mechanism of MEK inhibition determines efficacy in mutant KRAS-versus BRAF-driven cancers

Clinical-NSCLC-EGFR

• Ricordel et al. AnnOncol 2018 — Molecular mechanisms of acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs in EGFR T790M-mutant lung cancer
• Ercan et al. CancerDiscov 2012 — Reactivation of ERK signaling causes resistance to EGFR kinase inhibitors
• Zhao et al. CancerTreatRev 2026 — Perioperative strategies for resectable EGFR-mutant NSCLC evidence hierarchy and clinical decision-making
• Lin et al. EurJCancer 2017 — An increase in BAG-1 by PD-L1 confers resistance to tyrosine kinase inhibitor in non-small cell lung cancer via
• Sharma et al. NatRevCancer 2007 — Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer
• Kumagai et al. NatRevCancer 2021 — Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signalling

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• Luo et al. NatRevCancer 2026 — N6-Methyladenosine an RNA modification as a central regulator of cancer