SHP2-inhibitor

SHP2 阻害薬

一行要約

SHP2 (PTPN11 遺伝子がコードする non-receptor protein tyrosine phosphatase) を標的とする allosteric inhibitor で、RTK → Grb2-SOS → RAS-GTP loading の upstream hub を阻害することで RAS-driven cancer の feedback reactivation を遮断する “combination enabler”。CPTAC proteogenomics が EGFR 変異肺腺癌で SHP2/PTPN11 リン酸化・活性化の亢進を実証し治療標的候補として同定し (Gillette et al. Cell 2020)、KRAS-G12C-inhibitor 単剤後の adaptive resistance (RTK upregulation → RAS-GTP reloading) を SHP2 blockade で予防する rational が確立された (Kim et al. Cell 2020)。単剤効果は限定的だが、RMC-4630 + sotorasib の naive 例で 75% PR (3/4 例) という初期成績や (Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026)、EGFR-TKI / MEK 阻害との vertical / horizontal combination が探索される一方、RAS(ON) tri-complex inhibitor (RMC-6236) の台頭により positioning が変動中である。

メンバー比較表

薬剤	開発元	阻害様式	主要併用パートナー	開発段階	備考
TNO155	Novartis	Allosteric SHP2 inhibitor	JDQ443 (KRAS G12C)	Phase I/II	KontRASt-01 で G12C 併用
RMC-4630	Revolution Medicines	Allosteric SHP2 inhibitor	Sotorasib / Adagrasib	Phase I/II	G12C + SHP2 combination
JAB-3312	Jacobio Pharma	Allosteric SHP2 inhibitor	—	Phase I	中国発
BBP-398	Bridgebio Pharma	Allosteric SHP2 inhibitor	—	Phase I/II	—
SHP-099	—	Tool compound	—	前臨床のみ	概念実証

主要エビデンス

Proteogenomics による SHP2 治療標的の同定

Gillette et al. Cell 2020 は CPTAC LUAD 110 腫瘍 + 101 正常隣接組織のマルチオミクス解析 (WES / WGS / RNA-seq / DNA メチル化 / TMT プロテオミクス / リン酸化プロテオミクス / アセチル化プロテオミクス) により、NMF ベースの 4 分子サブグループ (C1-C4) を同定した。EGFR 変異が集積する C4 クラスターで EGFR 自体のリン酸化 (Y1068 / Y1173) に加え PTPN11/SHP2 リン酸化・活性化の亢進が認められ、SHP2 阻害薬が EGFR 変異 LUAD の治療標的候補として提示された。同時に KRAS 変異では SOS1 活性化が、STK11 変異では好中球脱顆粒シグネチャーが治療標的として同定され、ドライバー変異依存的な治療脆弱性を phosphoproteomics レベルで初めて体系化した研究である。

KRAS G12C adaptive resistance と SHP2 blockade の rationale

Kim et al. Cell 2020 は KRAS(G12C) 選択的阻害薬 (sotorasib / MRTX849) が GDP-bound inactive KRAS に共有結合する OFF-state inhibitor であるため、G12Ci 投与 24-72 時間以内に RTK (特に EGFR) 活性化 → SOS1/2 介したヌクレオチド交換促進 → drug-insensitive active KRAS の再蓄積という adaptive resistance が生じることを明示した。SHP2 阻害 (RMC-4630 / TNO155) は RTK 下流の adaptor 脱リン酸化を遮断し RAS-GTP reloading を防ぐことで、GDP-bound fraction を増大させ G12Ci のアクセスを向上させる。同 Perspective は SHP2 + KRAS G12C 併用を「co-targeting upstream」戦略の筆頭に位置づけ、SOS1 阻害 (BI-3406 / BI1701963) と並ぶ上流遮断アプローチとして整理した。

KRAS 治療 landscape における SHP2 の位置づけ

Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026 は KRAS-mutant NSCLC 治療を「G12C OFF-state → 次世代 G12C (ON-state 含む) → non-G12C allele-specific → pan-RAS / RAS(ON) tri-complex → molecular glue / degrader」の発展軸で整理し、SHP2 併用を vertical inhibition 戦略として位置づけた。具体的には:

• RMC-4630 + sotorasib: naive 例 3/4 (75%) が PR を達成 (proof of concept)
• BBP-398 / SHP-099: in vitro / in vivo で G12C OFF-state 阻害薬との相乗効果を確認
• Co-mutation の影響: KRAS/STK11/KEAP1 共変異は metabolic reprogramming + defective STING + immune-cold phenotype で治療耐性を示し、SHP2 + G12Ci 併用の効果も co-mutation profile に依存する可能性

同レビューは RAS(ON) tri-complex inhibitor RMC-6236 (daraxonrasib) が NSCLC ORR 38%、mDOR 15.5 ヶ月と多アレル横断的活性を示し、SHP2 併用を単剤で代替する可能性を指摘した。一方で elironrasib (RMC-6291、G12C(ON)) は prior G12C(OFF) 後に ORR 57% を示しており、OFF/ON state の使い分け + SHP2 の 3 剤設計も探索中である。

G12D / Non-G12C 変異における SHP2 の役割

Zeissig et al. TrendsCancer 2023 は G12D 変異が PI3K/AKT を優位に駆動し MEK 阻害感受性が低いことから、G12D 阻害薬 (MRTX1133 / RMC-9805) + SHP2 併用が G12C と同様の rational を持つことを論じた。G12D は reactive cysteine を持たず GDP-bound pool が小さいため共有結合 OFF-state 阻害が困難であり、non-covalent G12D 阻害薬 + SHP2 による GTP-GDP cycling 制御が代替戦略となる。

メカニズム

SHP2 の生理的役割

• SHP2 は non-receptor protein tyrosine phosphatase で、RTK (EGFR, MET, FGFR, HER2/3 等) 下流の adaptor protein (GAB1/2, IRS1 等) を脱リン酸化する
• RAS-GTP loading を促進するポジティブ・レギュレーター: RTK → Grb2-SOS → RAS-GTP の経路で SHP2 が必須であり、SHP2 は RAS の「upstream hub」として複数の RTK シグナルを統合する
• Gillette et al. Cell 2020 は EGFR 変異 LUAD で SHP2 リン酸化が proteomics レベルで亢進していることを直接実証

Allosteric inhibition の構造基盤

• SHP2 は基底状態で auto-inhibited conformation (N-SH2 domain が PTP active site を塞ぐ)
• SHP-099 (tool compound) / TNO155 / RMC-4630 は N-SH2 と PTP の界面に結合 → auto-inhibited 状態を stabilize → phosphatase 活性を遮断
• 結晶構造解析で N-SH2 / C-SH2 / PTP domain の三者界面が allosteric pocket として確認され、active site 阻害 (競合的) に比べ選択性・off-target リスクが大幅に改善

Combination の科学的根拠

1. KRAS G12C + SHP2 (Kim et al. Cell 2020) : G12Ci は GDP-bound KRAS のみ標的 → SHP2 阻害で RTK → SOS 経路を遮断 → RAS-GTP reloading 防止 → GDP-bound fraction 増大 → G12Ci のアクセス向上。New synthesis KRAS(G12C) は feedback-suppressed 環境下で active state を取りやすいため、上流 SHP2 遮断が re-sensitization に必須
2. MEK + SHP2: MEK 阻害後の RTK feedback upregulation (EGFR / HER3 / MET) を SHP2 で遮断し MAPK pathway の complete suppression を目指す
3. EGFR-TKI + SHP2: EGFR-TKI 耐性の bypass pathway (MET amp, HER3 activation, FGFR signaling) において SHP2 が共通 hub として機能 → SHP2 blockade で複数 bypass を同時遮断
4. Non-G12C KRAS + SHP2: G12D / G12V は covalent inhibitor 開発が困難 → non-covalent allele-specific inhibitor + SHP2 で GTP-GDP cycling を制御 (Zeissig et al. TrendsCancer 2023)

臨床位置づけ

• 現状: 単剤承認なし。Combination enabler として開発中 (Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026)
• KRAS G12C 併用: TNO155 + JDQ443 (KontRASt-02)、RMC-4630 + sotorasib (naive ORR 75%) 等が phase I/II で活性を確認
• Non-G12C RAS mutation: G12D / G12V / Q61H は covalent inhibitor なし → SHP2 + MEK / SHP2 + non-covalent allele-specific inhibitor 併用が主要戦略
• EGFR 変異 LUAD: SHP2 活性化が proteogenomics で実証され (Gillette et al. Cell 2020)、EGFR-TKI 耐性後の bypass hub 遮断としての SHP2i が探索中
• 競合: RAS(ON) tri-complex inhibitor (RMC-6236 / elironrasib) が SHP2 併用を単剤で代替する可能性。RMC-6236 は NSCLC ORR 38%、mDOR 15.5 ヶ月を示し phase III に進行中 (Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026)
• 毒性: Peripheral edema、下痢、顔面浮腫が class effect。Combination での toxicity overlap (特に肝毒性) 管理が課題

Open Questions

• SHP2 + KRAS G12C vs RAS(ON) monotherapy: RMC-6236 / elironrasib の台頭により SHP2 併用の positioning が変動中 — head-to-head 比較試験が未実施 (Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026)
• Non-G12C RAS での最適 combination: G12D / G12V + SHP2 + MEK vs G12D 阻害薬 + SHP2 の比較 (Zeissig et al. TrendsCancer 2023)
• Patient selection biomarker: RTK expression / feedback activation 度合い / co-mutation profile (STK11 / KEAP1 共変異例での efficacy) が SHP2 依存性を予測できるか
• EGFR-TKI 耐性後の SHP2: bypass pathway (MET amp, HER3, FGFR) の hub 阻害としての clinical validation (Gillette et al. Cell 2020 の proteogenomics 知見の前向き検証)
• SHP2 と immune TME: SHP2 は T cell signaling (TCR → Lck → ZAP-70 経路) にも関与 → SHP2i の T 細胞機能への影響と IO 併用の安全性
• 長期毒性: Combination regimen (SHP2i + G12Ci + ICB) での cumulative toxicity 管理
• 三剤 / 四剤設計: SHP2 + G12Ci + ICB / chemo の最適 scheduling と毒性管理

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Gillette et al. Cell 2020 — CPTAC LUAD proteogenomics — EGFR-mut で SHP2 活性化を実証、治療標的として同定
2. ★★★★★ Kim et al. Cell 2020 — G12Ci adaptive resistance の SHP2 blockade による克服 rational を体系化
3. ★★★★ Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026 — SHP2 併用を含む KRAS 治療 landscape と RAS(ON) paradigm shift を整理
4. ★★★★ Zeissig et al. TrendsCancer 2023 — G12D 生物学と SHP2 / MEK / AKT 併用戦略を包括的にレビュー
5. ★★★★★ Chen et al. ACSApplMaterInterfaces 2016 — SHP-099 — allosteric SHP2 阻害の概念実証

関連エンティティ・概念

• 関連遺伝子: KRAS
• 関連 class: KRAS-G12C-inhibitor (主要併用パートナー), BRAF-MEK-inhibitor (MEK 阻害 overlap)
• 関連概念: KRAS-co-mutation-landscape
• ドメイン: lung-cancer-treatment, lung-cancer-biology

関連論文

Basic-Immunotherapy

• Tang et al. CancerDiscov 2022 — Combined inhibition of SHP2 and CXCR12 promotes antitumor T-cell response in NSCLC

Basic-Oncogene and genetics

• Gillette et al. Cell 2020 — Proteogenomic characterization reveals therapeutic vulnerabilities in lung adenocarcinoma

Clinical-NSCLC-Driver-Other

• Mazieres et al. AnnOncol 2020 — Vemurafenib in non-small-cell lung cancer patients with BRAFV600 and BRAFnonV600 mutations
• Kim et al. Cell 2020 — Targeting KRAS(G12C) from inhibitory mechanism to modulation of antitumor effects in patients
• Solanki et al. ClinCancerRes 2021 — Cell type-specific adaptive signaling responses to KRASG12C inhibition
• Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026 — From G12C to pan-RAS the expanding therapeutic landscape of KRAS-mutant NSCLC
• Zeissig et al. TrendsCancer 2023 — Next batter up! targeting cancers with KRAS-G12D mutations