- 著者: Kayama T, Sato S, Sakurada K, Mizusawa J, Nishikawa R, Narita Y, Sumi M, Miyakita Y, Kumabe T, Sonoda Y, Arakawa Y, Miyamoto S, Beppu T, Sugiyama K, Nakamura H, Nagane M, Nakasu Y, Hashimoto N, Terasaki M, Matsumura A, et al
- Corresponding author: Takamasa Kayama, MD (Department of Advanced Medicine, Yamagata University Faculty of Medicine, Yamagata, Japan)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2018
- Epub日: 2018-06-20
- Article種別: Original Article (JCOG0504 Phase 3 noninferiority RCT、Clinical trial information UMIN-CTR UMIN000000307)
- PMID: 29924704
背景
脳転移 (brain metastasis; BM) は癌患者の少なくとも 10% で発生し (Barnholtz-Sloan 2004 JClinOncol、Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System cohort)、20-30% で direct cause of death となる重要な合併症である。> 3 cm の large BM は intracranial hypertension と severe neurologic 症状を引き起こすため surgical resection が必要となる (Patchell 1990 NEJM、Patchell 1998 JAMA postoperative WBRT 試験で OS HR 1.31)。手術 + 全脳照射 (whole-brain radiotherapy; WBRT) は手術単独 (Patchell 1998 JAMA) に対して OS・progression-free survival (PFS) を有意に延長し、脳転移術後の標準補助治療として確立されてきた。しかし WBRT は leukoencephalopathy・cerebral atrophy などの late adverse event (AE) を伴い、10-20% の患者で cognitive dysfunction を発症することが知られていた (Brown 2016 JAMA、Aoyama 2007)。Stereotactic radiosurgery (SRS) は WBRT より低神経毒性・低侵襲で短時間治療が可能なため、SRS alone が clinical practice で widely adopted されつつあった (Brown 2016 JAMA NCCTG N0574 試験: SRS alone vs SRS + WBRT で cognitive decline 92% vs 64% で SRS alone が有意に低毒性、Yamamoto 2014 LancetOncol JLGK0901: 多発脳転移への SRS observational data)。しかし SRS alone は WBRT または WBRT + SRS と比較して brain recurrence rate が高い (RTOG 9508 Andrews 2004、Aoyama 2006 JAMA、Kocher 2011 EORTC 22952-26001) が、OS difference は観察されていなかった。重要な knowledge gap として、手術後の salvage SRS vs 手術後の WBRT の比較を行う prospective RCT データは 手薄 で、特にアジア人 cohort での検証は 不足 していた。さらに手術切除と組み合わせた salvage 戦略 (= 術後の残存・新規 BM に対してのみ SRS を実施) としての SRS vs WBRT の比較は 未解明 であった。JCOG (Japan Clinical Oncology Group) Brain Tumor Study Group はこの背景を踏まえ JCOG0504 noninferiority Phase 3 trial を企画した。なお NSCLC 関連脳転移における TKI (tyrosine kinase inhibitor) 時代の管理についても並行して Magnuson et al. JThoracOncol 2017 等で報告されているが、surgical resection を要する大型 BM に対する局所制御戦略は別の臨床問題として位置付けられる。
目的
1-4 個の BM を有し ≥ 1 病変が surgical resection された 20-79 歳・PS 0-2 (神経学的症状由来は 3 まで許容) の患者を対象に、術後 21 日以内に salvage SRS (Arm B: 術後残存・新規病変に対してのみ SRS、Arm A の従来法は術後全例 WBRT) を投与する戦略が、術後 WBRT (37.5 Gy/15 分割) と比較して OS において non-inferior であることを検証する JCOG0504 Phase 3 noninferiority randomized controlled trial。Non-inferiority margin: HR ≤ 1.385 (= median OS 2.5 ヶ月低下に相当)。
結果
Patient 特性: n=271 (WBRT n=137、SRS n=134)、median age 61-63 歳、NSCLC が primary 47-48%・乳癌 19-20%・大腸癌 13-14%、single BM が両群とも 73%: 2006 年 1 月〜 2014 年 5 月に 32 施設で 271 例が enroll、8 例が monitoring で ineligible 認定 (Fig 1 CONSORT)。Baseline 特性 (Table 1): median age WBRT 61 (34-79) vs SRS 63 (28-78)、男性 48.9% vs 50.7%、primary tumor で lung 48.2% vs 47.0%・breast 19.7% vs 19.4%・colon 13.1% vs 14.2%・others 19.0% vs 19.4%、single BM 73.0% vs 73.9%、術後 residual tumor あり 38.7% vs 40.3%、brain only metastasis 46.0% vs 42.5%、postoperative PS 0-1 が 83.2% vs 76.9%、systemic therapy 受領 59.9% vs 64.2% で両群間に大きな imbalance なし。
Treatment delivery: WBRT 97.8% completion、SRS 群は 65.7% が ineffectiveness で中止、37.3% が後に WBRT を受領: WBRT 群 137 例のうち 134 例 (97.8%) が予定治療を完遂、40 例 (29.2%) が SRS または additional local RT を追加受領。SRS 群 134 例のうち 47 例 (35.1%) が SRS を実施せず (no residual lesion または follow-up で recurrence なし)、SRS 実施は 67 例 (50.0%) で 1 回・16 例 (11.9%) で 2 回・3 例 (2.2%) で 3 回・1 例 (0.7%) で 4 回。SRS 群 50 例 (37.3%) が後に WBRT を受領 (6 ヶ月以内 28 例 [56.0%]、7-12 ヶ月 12 例 [24.0%]、13 ヶ月以降 10 例 [20.0%])。88 例 (65.7%) が ineffectiveness で SRS 中止 (29 例 [33.0%] が ≥ 9 病変 + leptomeningeal、23 例 [26.1%] が SRS 治療部位の悪化、20 例 [22.7%] が再発病変 > 3 cm + GTV > 10 mL、8 例 [9.1%] が general condition 悪化、8 例 [9.1%] が brainstem 等の再発)。
主要 endpoint: OS は両群とも median 15.6 ヶ月で SRS の WBRT に対する non-inferiority を達成 (HR 1.05、90% CI 0.83-1.33、1-sided P=0.027): WBRT 群の median OS 15.6 ヶ月 (95% CI 12.3-19.8 ヶ月)、SRS 群の median OS 15.6 ヶ月 (95% CI 11.4-20.8 ヶ月)、stratified Cox HR 1.05 (90% CI 0.83-1.33、1-sided P for non-inferiority = 0.027)。Non-inferiority margin 1.385 を CI 上限 1.33 が下回り、SRS の non-inferiority が statistically demonstrated (Fig 2)。Eligible patient (n=263) のみの sensitivity analysis でも HR 1.03 (90% CI 0.81-1.30) と robust。8 年間の長期 enrollment で前半・後半 cohort 間の OS 差なく、分子標的薬の急速な発展も結果に影響しなかった (Appendix Table A1)。
Secondary endpoint: IC-PFS は WBRT で有意に長い (10.4 vs 4.0 ヶ月、HR 1.91、95% CI 1.46-2.51): median IC-PFS は WBRT 群 10.4 ヶ月 vs SRS 群 4.0 ヶ月、unstratified Cox HR 1.91 (95% CI 1.46-2.51) (Fig 3)。WBRT は全脳照射ゆえ subclinical micrometastasis も sterilization するため intracranial control に優位、しかし OS には反映されない (= salvage SRS で sequential WBRT を 37.3% で実施可能なため late rescue が有効)。
重要 endpoint: 認知機能障害 (Grade 2-4) は SRS で有意に低頻度 (Day 91 以降 7.7% vs 16.4%、P=0.048): 術後 91 日以降の Grade 2-4 cognitive dysfunction は WBRT 群 16.4% vs SRS 群 7.7% (P = 0.048) と SRS が有意に低毒性。12 ヶ月時点での PS と MMSE 非悪化率は両群同等。Sensitivity analysis (MMSE ≥ 3 ポイント低下を cognitive decline と定義) でも WBRT 群が高頻度。Late-onset cognitive 障害が SRS で約半減という臨床的に意義の高い差を示した。
考察/結論
① 先行研究との違い: 本研究は これまで の SRS vs WBRT 比較 RCT (RTOG 9508 Andrews 2004 Lancet: WBRT alone vs WBRT + SRS boost、Aoyama 2006 JAMA: SRS alone vs SRS + WBRT、EORTC 22952-26001 Kocher 2011 JClinOncol: adjuvant WBRT vs observation after SRS/surgery) と異なり、初めて 手術切除を要する大型 BM という specific patient subset での salvage SRS vs WBRT を Phase 3 で評価した点が unique。EORTC 22952-26001 (Kocher 2011) で adjuvant WBRT vs 観察を SRS or 手術後の患者で評価していたが、本研究の “観察 + 必要時のみ salvage SRS” 戦略は untested であった。Brown 2016 JAMA NCCTG N0574 試験 (SRS alone vs SRS + WBRT で Grade 3+ cognitive decline が WBRT 群で 92% vs 64%) と対照的に、本研究は cognitive endpoint で 16.4% vs 7.7% という小さい絶対差ながら 相違 を示し、術後 setting でも WBRT の late neurotoxicity が観察されたことを confirm した。並行する NCCTG N107C/Canadian Eastern Cooperative・3 (Brown 2017 LancetOncol、postoperative SRS vs WBRT for resected BM、cognitive 改善示すが OS 同等) と consistent な結論を Japanese cohort で再現した。
② 新規性: 本研究で初めて 手術 + salvage SRS という新たな治療戦略の Phase 3 prospective 検証を行い、(a) WBRT 完全回避を 35.1% (SRS 群の n=47) で達成可能であること、(b) Late salvage WBRT を 37.3% で実施することで結果的に両群の OS が一致する dynamics、(c) Cognitive 障害の delayed manifestation (Day 91 以降に WBRT 群で differential 増加) を これまで報告されていない 規模で定量化した。Novel な findings として 8 年の長期登録 (2006-2014) においても 分子標的薬時代の前後で OS 差がなかった点 (Appendix Table A1) が、本試験の generalizability を支える evidence である。
③ 臨床応用: 本研究の 臨床応用 上の含意として、(a) 臨床的有用 性として、術後の adjuvant 全脳照射を skip し residual/recurrent lesion のみ salvage SRS で treat する戦略は OS で非劣性であり、臨床に 直結する practical option として確立された。(b) 臨床現場 で WBRT による cognitive sequela が懸念される patient (highly active な knowledge worker・若年・QOL 重視) には salvage SRS strategy が patient-preference-based に選択可能となり、informed decision making を支える。(c) Bench-to-bedside ではなく “trial-to-guideline” の 橋渡し として NCCN (National Comprehensive Cancer Network)・ASTRO (American Society for Radiation Oncology)・JSRT (Japanese Society for Radiation Oncology) guideline 改訂に直接寄与し、resected BM の adjuvant therapy として WBRT 単独推奨から SRS option 並列推奨への shift を加速した。臨床的(意義) として cognitive function を持って数年生存する patient (BM 治療後 15 ヶ月以上) で long-term QOL の差は計り知れない。
④ 残された課題: 残された課題 として: (a) 今後の検討 で、本試験は histologically mixed cohort (NSCLC 47%・乳癌 20%・大腸癌 14%・others 19%) であり、histology-specific subgroup での efficacy differences が事前定義 power 不足のため定量化されていない。NSCLC 特化 subset での再分析や NSCLC を主体とする trial が必要。(b) 今後の研究 として、現代の oncology では NSCLC で EGFR/ALK/ROS1/KRAS G12C 等の driver mutation 陽性患者には CNS-active TKI (osimertinib・lorlatinib・selpercatinib 等) が standard で、SRS vs WBRT の意思決定は systemic therapy choice と統合的に最適化する必要がある。Future research として ICI (immune checkpoint inhibitor) + SRS vs WBRT の併用効果も未解明。(c) Limitation として (i) 8 年という長期登録期間中に SRS 機器 (gamma-knife・CyberKnife・linac) の精度向上があり、early-phase と late-phase の SRS 質の不均一が存在しうる、(ii) MMSE は cognitive screening tool であり詳細な neuropsychological battery (HVLT、Trail Making Test 等) ではないため subtle cognitive decline の検出感度に limitation、(iii) leptomeningeal disease 発生は CSF cytology ではなく imaging で評価したため underestimation の可能性。今後の方向性 として、ICI 時代の BM management で systemic therapy 単独で intracranial control 可能な subset (osimertinib for EGFR T790M、alectinib for ALK 等) を identify することで、SRS/WBRT 両方を avoid できる patient population の expansion が 更なる検討 の重要な方向性となる。並行して Magnuson et al. JThoracOncol 2017 のような retrospective real-world data も SRS 戦略の最適化に重要な情報を提供する。
方法
試験デザイン: 32 施設の JCOG Brain Tumor Study Group 加盟 (+ SRS 実施は 11 affiliated hospital) 多施設、open-label、phase 3 noninferiority RCT (UMIN-CTR registry trial No. UMIN000000307)、2006 年 1 月〜 2014 年 5 月に登録。対象: 20-79 歳、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-2 (神経学的症状由来のみが原因の場合 3 まで許容)、≤ 4 個の BM (うち最大 1 個のみ > 3 cm)、その大型病変は surgical resection 済み (術後 21 日以内 randomization)。原発 histology: NSCLC・乳癌・大腸癌・腎癌・卵巣癌・子宮頸癌/体癌・胃癌・食道癌のいずれか。ランダム化: 1:1 で WBRT 群 (Arm A、n=137) vs salvage SRS 群 (Arm B、n=134) に minimization 法 (institution・PS [0-1 vs 2-3]・primary site [NSCLC vs colon vs breast vs others]・BM 数 [single vs multiple]・肺/肝メタの有無で stratify)。介入: WBRT 群は 37.5 Gy/15 分割 (2.5 Gy/日) を全脳照射。SRS 群は術後の residual lesion 確認後に SRS (gamma-knife・CyberKnife・linear accelerator のいずれか)、residual or new lesion で size ≤ 3 cm またはサイズ > 3 cm でも gross tumor volume (GTV) ≤ 10 mL のものに対して実施。8 個超の BM への SRS は隣接脳組織への放射線損傷リスク 50% 超のため避ける (Yamamoto 2014 JLGK0901)。評価: MRI を 1 年目 2 ヶ月ごと、以降 3 ヶ月ごと。Endpoint: primary endpoint = OS (randomization から any cause death まで)。secondary endpoint = intracranial PFS (IC-PFS: 腫瘍増大・再発・新規頭蓋内病変 [leptomeningeal invasion 含む]・any cause death)、Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 による AE 評価、PS と Mini-Mental Status Examination (MMSE) score の 6 ヶ月・12 ヶ月時点での非悪化率。MMSE category: normal (24-30)・mild cognitive 障害 (20-23)・moderate (10-19)・severe (0-9)。統計手法: Kaplan-Meier 法で OS・IC-PFS、stratified Cox 比例ハザード回帰 (PS・BM 数・肺肝メタ有無で stratify) で OS HR、unstratified Cox で IC-PFS HR。Lan-DeMets method + O’Brien-Fleming type α spending function で interim analysis。1-sided α=0.05・80% power・HR margin 1.385・3 年 accrual + 1 年 follow-up で sample size 270。MMSE は ≥ 3 ポイント低下を sensitivity 解析として cognitive decline 定義。ITT 原則、SAS version 9.2。