Selpercatinib

Selpercatinib (セルペルカチニブ)

一行要約

高選択的 RET-TKI (LOXO-292, Retevmo)。LIBRETTO-431 で RET fusion+ NSCLC 1L に IO+chemo を超え (PFS HR 0.46)、LIBRETTO-531 で RET-mutant MTC に cabozantinib/vandetanib を超え (PFS HR 0.28) を達成 (Zhou et al. NEnglJMed 2023、Hadoux et al. NEnglJMed 2023)。CNS 透過良好で intracranial ORR 85%。Multi-kinase inhibitor と異なり RET 選択性が高く off-target toxicity (手足症候群・高血圧・下痢) が軽減されている。G810R/S solvent-front 耐性が次世代課題で、next-gen RET inhibitor 開発が進行中。

主要試験

試験	対象	比較	主要結果	論文
LIBRETTO-001	RET fusion+ NSCLC (2L+/TKI-naive) / RET-mutant MTC / RET fusion+ thyroid	単群 Phase I/II	NSCLC 2L+ ORR 64%, mPFS 16.5 mo; TKI-naive ORR 85%	Drilon et al. NEnglJMed 2020
LIBRETTO-431	RET fusion+ NSCLC 1L	Selpercatinib vs chemo ± pembro	PFS 24.8 vs 11.2 mo, HR 0.46	Zhou et al. NEnglJMed 2023
LIBRETTO-531	RET-mutant MTC	Selpercatinib vs cabo/vand	PFS HR 0.28	Hadoux et al. NEnglJMed 2023

主要エビデンス

LIBRETTO-001 — 概念実証

Drilon らは LIBRETTO-001 Phase I/II で RET alteration を持つ固形がん全般に selpercatinib の活性を初めて示した (Drilon et al. NEnglJMed 2020)。RET fusion+ NSCLC (既治療) で ORR 64%、mPFS 16.5 ヶ月を達成し、TKI-naive cohort では ORR 85% とさらに高い活性を示した。RET-mutant MTC および RET fusion+ thyroid cancer (RAI-refractory DTC を含む) でも高い ORR が確認され、FDA の tissue-agnostic ではないが multi-tumor type での accelerated approval の根拠となった。この試験は selective kinase inhibitor が multi-kinase inhibitor (cabozantinib / vandetanib) を efficacy + tolerability の両面で超えうることの proof-of-concept であった。

LIBRETTO-431 — RET fusion+ NSCLC 1L standard の確立

Zhou らは LIBRETTO-431 Phase III で RET fusion+ NSCLC の 1L において selpercatinib 単剤を carboplatin-pemetrexed ± pembrolizumab と比較した (Zhou et al. NEnglJMed 2023)。主要評価項目の PFS は 24.8 ヶ月 vs 11.2 ヶ月 (HR 0.46; 95%CI 0.31-0.70; p<0.001) であり、selpercatinib の圧倒的な優越性が示された。ORR は 84% vs 65%、intracranial PFS も selpercatinib 群で有意に良好であった。特筆すべきは IO+chemo の combo arm に対しても TKI 単剤が superior であった点で、RET fusion が driver oncogene として dominant signaling を形成し、IO の付加的 benefit が限定的であることを示した。この結果は RET fusion+ NSCLC において EGFR-TKI / ALK-TKI と同様の “TKI-first” paradigm を確立した。Wang らの NSCLC personalized medicine review がこの位置づけを整理している (Wang et al. NatMed 2021)。

LIBRETTO-531 — RET-mutant MTC 1L superiority

Solomon らは LIBRETTO-531 Phase III で RET-mutant MTC の 1L において selpercatinib を cabozantinib / vandetanib と比較した (Hadoux et al. NEnglJMed 2023)。PFS HR 0.28 (95%CI 0.16-0.48; p<0.001) と圧倒的な優越性を示し、ORR は 69.4% vs 38.8%。Grade 3+ 有害事象は selpercatinib 群で低く (52% vs 80%)、治療中止率も低かった。MTC は RET M918T germline mutation (MEN2B) / C634R (MEN2A) / somatic RET mutation が driver であり、selective RET inhibition が biology-matched therapy として最も効果的であることを confirmatory に実証した。

CNS 活性

Selpercatinib は P-glycoprotein (ABCB1) substrate ではなく、BBB 透過性が良好である。RET fusion+ NSCLC の measurable CNS disease における intracranial ORR 85%、intracranial DOR 9.4 ヶ月以上が LIBRETTO-001 CNS subset analysis で報告された。脳転移を有する RET fusion+ NSCLC において upfront selpercatinib が脳照射を回避しうる treatment option として位置づけられる。ALK-TKI の lorlatinib と同様、第一世代 / MKI が CNS penetration に劣る limitation を selective TKI が克服した paradigm である (ALK 文脈: Felip et al. AnnOncol 2021 を参照)。

RET fusion の検出

RET fusion は NSCLC の 1-2%、甲状腺乳頭癌の 10-20% に認められる。NSCLC では KIF5B-RET が最多 (70-80%) であり、Takeuchi / Kohno らが 2012 年に初めて同定した (Takeuchi et al. NatMed 2012、Lipson et al. NatMed 2012)。CCDC6-RET (10-20%) / NCOA4-RET (5%) 等の variant も存在するが、selpercatinib は fusion partner に関わらず全 variant に活性を持つ。検出法は NGS (DNA / RNA panel) が gold standard であり、RNA-based NGS は fusion breakpoint の位置に関わらず検出感度が高い (Li et al. JThoracOncol 2021)。FISH は false-positive / false-negative の問題があり、screening には適するが confirmatory には NGS が必須。IHC は RET fusion の sensitivity が不十分で推奨されない。Oxnard らは NSCLC の新規 targetable oncogene として RET を位置づけた早期 review を提供した (Oxnard et al. JClinOncol 2013)。Gainor / Shaw は ROS1 / RET fusion を novel targets として整理した (Gainor et al. Oncologist 2013)。

耐性メカニズム

On-target resistance (RET kinase domain 変異) :

• G810R/S/C (solvent-front mutation) : selpercatinib の binding pocket と直接 steric clash する dominant acquired resistance。Pralsetinib も cross-resistant。Nakaoku らが vandetanib 耐性 RET activation loop mutation の precedent を示し (Nakaoku et al. NatCommun 2018)、selective RET-TKI でも on-target resistance の inevitability が示唆された。Liu らの RET kinase alteration review が体系化している (Liu et al. CancerDrugResist 2020)。
• V804L/M (gatekeeper mutation) : vandetanib 耐性 mutation だが selpercatinib は活性保持 → selpercatinib の設計 advantage の一つ
• Y806C/H、L730I 等の稀な kinase domain mutation

Off-target (bypass) resistance:

• MET amplification: 最も common な bypass pathway。MET-TKI (capmatinib / tepotinib) との combination が検討
• KRAS amplification / mutation: MAPK pathway reactivation
• EGFR activation: EGFR wild-type の ligand-dependent activation が bypass として機能
• RAS-MAPK pathway activation: NF1 loss 等

RET as bypass pathway (EGFR-TKI 耐性文脈) : RET fusion は EGFR-TKI (特に osimertinib) の acquired resistance mechanism としても出現する (頻度 1-3%)。Piotrowska らは osimertinib 耐性の landscape で CCDC6-RET fusion を同定し、osimertinib + BLU-667 (pralsetinib) の clinical combination を実証した (Piotrowska et al. CancerDiscov 2018)。Shields らは CCDC6-RET-mediated osimertinib resistance を selpercatinib が克服することを示した (Shields et al. JThoracOncol 2021)。Kropf-Sanchez らはドイツ nNGM ネットワークで EGFR-mutant NSCLC における RET fusion 出現を後方視的に解析した (Kropf-Sanchen et al. ClinLungCancer 2026)。

Pralsetinib との比較

Pralsetinib (BLU-667) は同世代の selective RET-TKI であり、Subbiah らが RET-driven cancers での precision targeted therapy を報告した (Subbiah et al. CancerDiscov 2018)。Selpercatinib と pralsetinib は efficacy (ORR 60-80%) / selectivity / 耐性 profile (G810R/S に双方 cross-resistant) において類似するが、(1) selpercatinib は Phase III (LIBRETTO-431/531) を先行完了し 1L superiority data を持つ、(2) pralsetinib は 2024 年に米国市場から自発的撤退 (commercial decision、安全性懸念ではない)、(3) CNS penetration は selpercatinib が intracranial ORR 85% のデータを持つ。結果として selpercatinib が RET fusion+ NSCLC / RET-mutant MTC の de facto standard として position を確立した。

Next-gen RET inhibitor

G810R/S solvent-front mutation に活性を持つ next-gen RET-TKI が開発中である: Vepafestinib (TAS0953/HM06) は G810 mutation を含む resistance mutation spectrum に広い活性を持つ compact macrocyclic inhibitor。Zeteletinib (BOS172738) も solvent-front resistance に活性を示す。これらは Phase I/II 段階であり、selpercatinib → next-gen sequential strategy が設計されている。Plenker らの RET kinase の catalytically inactive state を標的とする approach も alternative strategy として報告された (Plenker et al. SciTranslMed 2017)。

メカニズム

RET の生物学

RET (rearranged during transfection) は chromosome 10q11.2 に位置する receptor tyrosine kinase で、GDNF family ligands (GDNF / neurturin / artemin / persephin) と GFRα co-receptor complex を介して活性化される。正常では enteric nervous system 発生 (Hirschsprung disease の原因遺伝子) / 腎発生 / spermatogenesis に必須。Oncogenic activation は: (1) Gene fusion (KIF5B-RET, CCDC6-RET 等 → ligand-independent dimerization / constitutive kinase activation)、(2) Point mutation (M918T, C634R 等 → constitutive activation → MEN2/MTC) の 2 経路。Pao / Chmielecki の lung cancer genome overview がこれらの alteration を genomic context に位置づけた (Pao et al. NatMed 2012)。

Selpercatinib の結合様式

Selpercatinib は RET kinase の ATP-binding pocket に type I inhibitor として結合し、DFG-in / αC-helix-in (active conformation) を preferentially に target する。Pyrazolo[1,5-a]pyridine scaffold が RET の hinge region に hydrogen bond を形成し、3,5-dimethoxybenzyl group が hydrophobic pocket に fit する。この binding mode は: (1) KIF5B-RET / CCDC6-RET / NCOA4-RET 等の全 fusion variants に共通の kinase domain を標的とするため fusion partner-independent、(2) VEGFR2 / KIT / PDGFR 等の off-target kinase への Kd が 10-100 倍高い (弱い結合) ため selectivity が実現される。V804L/M gatekeeper mutation でも binding pocket の shape が維持されるため活性保持するが、G810R/S は solvent-front で直接 steric clash を生じるため resistance の dominant mechanism となる。

RET signaling downstream

Activated RET は以下の主要 signaling cascade を駆動する: (1) RAS-MAPK pathway: RET → SHC → GRB2 → SOS → RAS → RAF → MEK → ERK、(2) PI3K-AKT-mTOR pathway: RET → p85 → PI3K → AKT → mTOR、(3) JAK-STAT pathway: RET → STAT3 direct phosphorylation、(4) PLCγ pathway: RET → PLCγ → DAG / IP3 → PKC。これらの pathway の redundancy が off-target bypass resistance の molecular basis となる。

毒性プロファイル

Selpercatinib の RET selectivity は MKI (cabozantinib: VEGFR2 / MET / AXL; vandetanib: VEGFR2 / EGFR) と比較して以下の off-target toxicity を回避: 手足症候群 (VEGFR2)、皮疹 (EGFR)、重度下痢 (multi-target)、筋骨格痛 (MET)。主な有害事象は dry mouth (class effect、RET on-target? 涙腺 / 唾液腺の RET 依存性に起因する可能性)、高血圧 (Grade 3: 10-15%)、AST/ALT 上昇 (肝毒性 monitoring 必要)、QTc 延長 (稀だが cardiac monitoring 推奨)。Grade 3+ AE は全体で約 20% と manageable。

臨床位置づけ

• RET fusion+ NSCLC 1L: LIBRETTO-431 (Zhou et al. NEnglJMed 2023) に基づき selpercatinib 単剤が preferred 1L standard。IO+chemo に対する PFS superiority が確立され、EGFR / ALK と同様の “TKI-first” paradigm。Thai らの Lung Cancer review (Thai et al. Lancet 2021) で treatment landscape に位置づけ
• RET fusion+ NSCLC 2L+: LIBRETTO-001 (Drilon et al. NEnglJMed 2020) に基づき prior therapy 後も high ORR (64%)
• EGFR-TKI 耐性時の RET bypass: Osimertinib 耐性に RET fusion が出現した場合、osimertinib + selpercatinib の combination が clinical option (Shields et al. JThoracOncol 2021)
• RET-mutant MTC 1L: LIBRETTO-531 (Hadoux et al. NEnglJMed 2023) で cabozantinib/vandetanib に対する superiority 確立
• RET fusion+ thyroid cancer: LIBRETTO-001 で RAI-refractory DTC にも承認
• CNS disease: intracranial ORR 85% → brain mets に upfront 使用可能、脳照射回避の option
• 耐性後: G810R/S 出現 → selpercatinib / pralsetinib とも cross-resistant。Next-gen RET-TKI (vepafestinib / zeteletinib) へのsequential switch が Phase I/II で検討中

Open Questions

• G810R/S 克服の timeline: Next-gen RET-TKI (vepafestinib / zeteletinib) の Phase II/III readout と sequential strategy の確立 — selpercatinib → G810R/S → next-gen の “3rd generation” paradigm は ALK 領域 (crizotinib → alectinib → lorlatinib) を模倣できるか
• OS superiority: LIBRETTO-431 で PFS superiority は確立されたが、control arm の crossover rate が高く OS data の maturation を待つ。PFS surrogate としての validity が RET fusion context で確認されるか
• RET fusion NSCLC の IO 併用意義: RET fusion+ NSCLC は PD-L1 低発現 / TMB 低値 / cold tumor の傾向があり、IO の付加 benefit は限定的。ただし selpercatinib + anti-PD-1 の safety / efficacy combination data が不足
• EGFR bypass としての RET: osimertinib resistance に RET fusion が出現する頻度・timing の prospective monitoring と selpercatinib combination の最適 dosing (Piotrowska et al. CancerDiscov 2018)
• RET fusion detection の最適化: RNA-based NGS panel の普及率が地域間で異なり、検出 underestimation の可能性。ctDNA / liquid biopsy による RET fusion monitoring の sensitivity / specificity
• MTC の optimal duration: LIBRETTO-531 で継続治療が standard だが、CR 達成例での治療中断 / intermittent dosing の feasibility
• Thyroid cancer 以外の RET-altered tumor: Colorectal / pancreatic / breast cancer の RET fusion 症例における selpercatinib の basket data の蓄積
• 耐性後の combination: G810R/S 出現後の selpercatinib + MEK inhibitor / mTOR inhibitor (downstream bypass 阻害) の rational design
• Long-term cardiac safety: QTc 延長の長期 monitoring と dose reduction algorithm の確立

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Zhou et al. NEnglJMed 2023 — LIBRETTO-431 — RET fusion 1L TKI-first standard 確立
2. ★★★★★ Hadoux et al. NEnglJMed 2023 — LIBRETTO-531 — MTC 1L superiority
3. ★★★★★ Drilon et al. NEnglJMed 2020 — LIBRETTO-001 — RET selective TKI 概念実証
4. ★★★★★ Takeuchi et al. NatMed 2012 — RET fusion の発見 (KIF5B-RET 同定)
5. ★★★★ Nakaoku et al. NatCommun 2018 — RET on-target resistance の分子基盤

関連エンティティ

• Drug class: RET-inhibitor
• 標的遺伝子: RET
• 関連遺伝子: EGFR (TKI 耐性時の bypass 文脈)、KRAS (bypass resistance)、MET (bypass resistance)
• 競合: Pralsetinib (同世代 selective RET-TKI、2024 年米国撤退)
• 耐性後: Next-gen RET-TKI (vepafestinib / zeteletinib)
• 関連概念: EGFR-TKI resistance (RET as bypass pathway)
• 試験: LIBRETTO-001, LIBRETTO-431, LIBRETTO-531
• ドメイン: lung-cancer-treatment

関連論文

Basic-Brain metastasis

• Kayama et al. JClinOncol 2018 — Effects of surgery with salvage stereotactic radiosurgery versus surgery with whole-brain radiation therapy in patients

Basic-Neutrophil and myeloid cell

• Shi et al. CancerCell 2026 — Tumor-immune-neural circuit disrupts energy homeostasis in cancer cachexia

Basic-Oncogene and genetics

• Oxnard et al. JClinOncol 2013 — New targetable oncogenes in non-small-cell lung cancer
• Li et al. JThoracOncol 2021 — Potential unreliability of uncommon ALK, ROS1, and RET genomic breakpoints in predicting the efficacy of targeted

Basic-Others

• Hadoux et al. NEnglJMed 2023 — Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer

Clinical-Epidemiology

• Thai et al. Lancet 2021 — Lung Cancer

Clinical-NSCLC-Driver negative

• Wang et al. NatMed 2021 — Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer

Clinical-NSCLC-Driver-Other

• Subbiah et al. CancerDiscov 2018 — Precision targeted therapy with BLU-667 for RET-driven cancers
• Liu et al. CancerDrugResist 2020 — RET kinase alterations in targeted cancer therapy
• Huang et al. Cell 2019 — A tumor-agnostic NTRK (TRK) inhibitor
• Kropf-Sanchen et al. ClinLungCancer 2026 — A retrospective, multicenter analysis within the national network genomic medicine lung cancer in germany to detect RET
• Drilon et al. NEnglJMed 2020 — Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer
• Zhou et al. NEnglJMed 2023 — First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC
• Wu et al. NEnglJMed 2026 — Selpercatinib in early-stage RET fusion-positive non-small-cell lung cancer
• Nakaoku et al. NatCommun 2018 — A secondary RET mutation in the activation loop conferring resistance to vandetanib
• Kohno et al. NatMed 2012 — KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma
• Takeuchi et al. NatMed 2012 — RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer
• Plenker et al. SciTranslMed 2017 — Drugging the catalytically inactive state of RET kinase in RET-rearranged tumors

Clinical-NSCLC-EGFR

• Shields et al. JThoracOncol 2021 — Selpercatinib overcomes CCDC6-RET-mediated resistance to osimertinib
• Asao et al. RespirInvestig 2019 — Resistance to molecularly targeted therapy in non-small-cell lung cancer