RET inhibitor

一行要約

RET fusion (NSCLC の 1-2%) に高選択的な TKI クラス。前世代の multi-kinase RET inhibitor (Cabozantinib, Vandetanib) は ORR 18-28% かつ VEGFR2 阻害由来の off-target 毒性が問題であったが、Selpercatinib / Pralsetinib は RET に対し 88 倍以上の VEGFR2 選択性を持ち、高い ORR (1L 84-85%) と CNS 透過性を実現した (Subbiah et al. CancerDiscov 2018)。LIBRETTO-001 (Phase I/II) で既治療 ORR 64%・未治療 ORR 85%・intracranial ORR 91% (Drilon et al. NEnglJMed 2020)、LIBRETTO-431 (Phase III) で IO+chemo に対し PFS HR 0.46 を達成し (Zhou et al. NEnglJMed 2023)、RET fusion+ NSCLC 1L の global standard を確立した。Osimertinib 耐性後の acquired RET fusion に対する selpercatinib + EGFR-TKI 併用も有効例が報告されている (Shields et al. JThoracOncol 2021)。MTC (甲状腺髄様癌) にも適応拡大 (LIBRETTO-531)。耐性は solvent-front G810R/S/C 変異が主要で次世代 TKI 開発が急務。

メンバー比較表

薬剤	製品名	主要試験	NSCLC 1L ORR	VEGFR2 選択性	CNS 透過
Selpercatinib	Retevmo	LIBRETTO-001 / 431 / 531	84-85%	>100x	高 (intracranial ORR 82-91%)
Pralsetinib	Gavreto	ARROW	70%	88x	高 (intracranial ORR 60%)

主要エビデンス

LIBRETTO-001 — Selpercatinib pivotal (Phase I/II)

LIBRETTO-001 は RET fusion+ NSCLC を対象とした Phase I/II 試験。プラチナ既治療コホート (n=105) で ORR 64% (95% CI 54-73%)、中央 DOR 17.5 ヶ月、mPFS 16.5 ヶ月を達成 (Drilon et al. NEnglJMed 2020)。未治療コホート (n=39) では ORR 85% (95% CI 70-94%) で 90% が 6 ヶ月時点で奏効継続中。特筆すべきは intracranial ORR 91% (10/11 例、CR 1 例含む) で、selpercatinib の高い BBB 透過性が脳転移を高頻度に合併する RET fusion NSCLC において臨床的に重要な優位性を示した。従来の multi-kinase inhibitor (vandetanib ORR 18-53%、cabozantinib ORR 28%、lenvatinib ORR 16%) と比較して顕著に高い奏効率かつ低毒性を達成し、RET 選択的阻害の臨床的優位性を実証した (Liu et al. CancerDrugResist 2020)。

LIBRETTO-431 — IO+chemo に対する 1L 優越性 (Phase III)

未治療 RET fusion+ 進行 NSCLC 261 例を selpercatinib vs platinum/pemetrexed ± pembrolizumab に無作為割付した Phase III 試験。ITT-pembrolizumab 集団で BICR 評価 mPFS 24.8 vs 11.2 ヶ月 (HR 0.46; 95% CI 0.31-0.70; P<0.001) を達成し、全 ITT 集団でも HR 0.48 と一貫した結果を示した (Zhou et al. NEnglJMed 2023)。ORR 84% vs 65%、DOR 24.2 vs 11.5 ヶ月。CNS 進行に対する cause-specific HR は 0.28 で、12 ヶ月 CNS 進行累積発生率は selpercatinib 6% vs control 20%。Patient-reported outcomes でも呼吸器症状悪化は 23% vs 43% と selpercatinib が優位で、QOL 保持にも寄与した。この結果により selpercatinib は RET fusion+ NSCLC 1L の global standard として確立された。

ARROW — Pralsetinib pivotal (Phase I/II)

Pralsetinib (BLU-667) は RET WT に対し IC50 0.4 nmol/L のサブナノモル効力を示し、cabozantinib の 28 倍、VEGFR2 に対し 88 倍の選択性を持つ (Subbiah et al. CancerDiscov 2018)。ARROW 試験 (Phase I/II) で RET fusion+ NSCLC 1L ORR 70%、DCR 96% を達成。重要なのは gatekeeper 変異 V804L/M にも WT と同等の活性を維持する点で、vandetanib が V804L で活性 899 倍低下するのに対し pralsetinib は影響を受けない。第 I 相試験では KIF5B-RET NSCLC・MTC 患者に PR を達成し、治療関連 Grade 3 以上 AE なしという良好な忍容性を示した。

RET fusion の oncogenic driver biology

RET は GDNF / neurturin 等のリガンドと GFRα 共受容体を介して活性化される RTK で、fusion partner (KIF5B: 70%、CCDC6: 10-25%、NCOA4、TRIM33 等) の二量体化ドメインにより恒常活性化する。cBioPortal 大規模解析 (176 研究、46,612 検体) で 74 の RET 融合が同定され、NSCLC 以外にも乳癌・PTC 等に広がる “retoma” 概念が提唱されている (Liu et al. CancerDrugResist 2020)。RET fusion は 2012 年に ALK / ROS1 と同時期に肺癌で同定され (Takeuchi et al. NatMed 2012)、10 年を経て selective TKI による治療標的化が達成された。

Osimertinib 耐性としての acquired RET fusion

EGFR 変異 NSCLC の Osimertinib 耐性後に CCDC6-RET fusion が新規獲得される例が報告されている。Piotrowska et al. (Piotrowska et al. CancerDiscov 2018) は osimertinib 耐性 2 例で pralsetinib + osimertinib 併用が奏効したことを報告し、Shields et al. (Shields et al. JThoracOncol 2021) は selpercatinib + erlotinib 併用で全標的病変の PR を達成した。Kropf-Sanchez et al. の後方視的解析では EGFR-TKI 耐性患者における RET fusion 頻度が検討されている (Kropf-Sanchen et al. ClinLungCancer 2026)。

耐性機構の詳細

On-target 耐性

Solvent-front mutations (G810R/S/C) が selpercatinib / pralsetinib 両者で耐性を付与する最も重要な on-target 耐性変異である。G810 は EGFR G796、ALK G1202、ROS1 G2032 と相同性のある溶媒フロント残基であり、selective TKI に共通する耐性パターンを示す (Liu et al. CancerDrugResist 2020)。ENU 変異誘発スクリーニングで V804L/M/E が pan-MKI-resistant として同定されたが、selpercatinib / pralsetinib はこれを克服する。

Activation loop 変異

Vandetanib 治療後の CCDC6-RET NSCLC で S904F 変異 (活性化ループ内) が同定された。S904F は ATP 親和性増大 (Km 30.5 vs 46.3 μM)・自己リン酸化亢進・vandetanib 結合親和性低下 (Ki 43 vs 12 nM) をもたらし、結晶構造 (PDB 6FEK, 2.3 Å) で活性型コンフォメーションの安定化が確認された (Nakaoku et al. NatCommun 2018)。

Bypass 経路

MET amplification、KRAS / BRAF 二次活性化、EGFR upregulation 等の bypass 経路も報告されている。

メカニズム

RET キナーゼの構造と活性化

RET (REarranged during Transfection) は細胞外に 4 つの cadherin 様ドメイン (CLD1-4) とシステインリッチドメイン (CRD) を持つ RTK。MEN2A 関連変異は CRD の C609/C611/C618/C620/C630/C634 システイン残基に集中し、分子間ジスルフィド結合によるリガンド非依存性二量体化を誘導する。MEN2B 関連変異 (M918T、A883F) は細胞質キナーゼドメインに位置する (Liu et al. CancerDrugResist 2020)。融合型では partner の二量体化ドメインが RET キナーゼの恒常活性化と異所性発現・局在変化を誘導し、下流の RAS-MAPK / PI3K-AKT を起動する。

Selective RET-TKI の薬理学的優位性

Selpercatinib / pralsetinib は ATP 結合部位への高い選択性を持ち、以下の点で MKI を凌駕する (Subbiah et al. CancerDiscov 2018) :

• VEGFR2 に対する選択性: Pralsetinib 88 倍、selpercatinib >100 倍 → MKI 由来の高血圧・出血・創傷治癒障害を回避
• Gatekeeper 変異 V804L/M への活性維持: MKI が 45-899 倍活性低下するのに対し同等効力を保持
• BBB 透過性: RET fusion NSCLC が脳転移を高頻度に合併する臨床背景において重要
• KIF5B-RET への有効性: RXDX-105 が KIF5B-RET に無効であった仮説を覆し、RET 選択性の高さで克服

耐性の分子メカニズム

• Solvent-front G810R/S/C: ATP 結合ポケット入口の残基変異で selective TKI の結合を立体的に妨害。ALK G1202R / ROS1 G2032R と相同
• Activation loop S904F: 活性型コンフォメーション安定化 + vandetanib 結合低下の二重耐性メカニズム (Nakaoku et al. NatCommun 2018)
• 次世代 RET-TKI: TPX-0046 (ROS1/TRK/ALK 溶媒フロント変異カバー型の類似戦略)、BOS172738、LOXO-260 (G810R cover) が開発中

臨床位置づけ

• 1L RET fusion+ NSCLC: Selpercatinib が LIBRETTO-431 で IO+chemo に対し PFS HR 0.46 を達成し global standard を確立 (Zhou et al. NEnglJMed 2023)。RET fusion+ NSCLC では IO 効果が限定的 (後方視的データ) であり、driver-targeted therapy の優位性が明確
• 2L+ RET fusion+ NSCLC: LIBRETTO-001 で既治療 ORR 64%、mPFS 16.5 ヶ月 (Drilon et al. NEnglJMed 2020)
• Post-osimertinib acquired RET fusion: Selpercatinib / pralsetinib + EGFR-TKI 併用が有効 (Shields et al. JThoracOncol 2021、Piotrowska et al. CancerDiscov 2018)
• MTC (甲状腺髄様癌) : M918T / V804M 等の sporadic / hereditary RET mutation で承認。LIBRETTO-531 (Phase III) で selpercatinib vs cabozantinib/vandetanib の優越性確認 (Hadoux et al. NEnglJMed 2023)
• CNS metastasis: 両薬 baseline で BBB 透過性高。LIBRETTO-431 で 12 ヶ月 CNS 進行 6% vs 20% (cause-specific HR 0.28)
• Adjuvant RET-TKI: 切除後 RET fusion+ NSCLC への adjuvant 試験設計が ADAURA / ALINA に倣い構想中
• 分子診断の重要性: RET fusion は NSCLC の 1-2% と低頻度であるが、high ORR・long DOR を考慮すると包括的ゲノムプロファイリング (NGS) を標準的分子診断に含める強力な根拠がある (Drilon et al. NEnglJMed 2020)

Open Questions

• G810R/S 耐性 → 次世代 RET-TKI: TPX-0046、BOS172738、LOXO-260 の臨床移行。ALK / ROS1 の溶媒フロント耐性克服の経験 (lorlatinib / repotrectinib) が参照モデルとなるか
• Adjuvant RET-TKI: 切除可能 RET fusion+ NSCLC での DFS benefit (ADAURA / ALINA echo)。RET fusion 低頻度ゆえの患者登録が課題
• CNS-only progression での continuation strategy: SRS + RET-TKI 維持 vs RET-TKI 変更の最適化
• Post-osimertinib acquired RET fusion の frequency と最適併用: EGFR-TKI + RET-TKI の前向き併用試験 (NCT03944772) の成績待ち (Shields et al. JThoracOncol 2021)
• Bypass pathway 耐性: MET amp / KRAS / BRAF 二次活性化への sequential strategy 確立
• RET VUS の機能的キャラクタライゼーション: cBioPortal で 701 の RET missense 変異が同定されているが大多数が VUS — 治療標的化可能性の判別が必要 (Liu et al. CancerDrugResist 2020)
• Pediatric RET-driven cancer: PIPN (infantile myofibromatosis)、RCC への適応探索
• OS データの成熟: LIBRETTO-431 では crossover を許容しており OS への影響が未確定

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Zhou et al. NEnglJMed 2023 — LIBRETTO-431 — 1L IO+chemo 比較で PFS HR 0.46
2. ★★★★★ Drilon et al. NEnglJMed 2020 — LIBRETTO-001 — Selpercatinib pivotal、intracranial ORR 91%
3. ★★★★★ Subbiah et al. CancerDiscov 2018 — Pralsetinib — RET 選択的阻害の前臨床・初期臨床証明
4. ★★★★ Liu et al. CancerDrugResist 2020 — RET 変異/融合の網羅的レビュー + G810 耐性
5. ★★★★ Hadoux et al. NEnglJMed 2023 — LIBRETTO-531 — MTC Phase III、がん種横断的展開

関連エンティティ

• 関連遺伝子: RET
• 関連 class: ALK-TKI, EGFR-TKI, ROS1-TKI, NTRK inhibitor (先行 selective TKI paradigm)
• 試験: LIBRETTO-001 / 431 / 531 / ARROW
• ドメイン: lung-cancer-treatment, lung-cancer-biology

関連論文

Basic-Brain metastasis

• Kayama et al. JClinOncol 2018 — Effects of surgery with salvage stereotactic radiosurgery versus surgery with whole-brain radiation therapy in patients

Basic-Neutrophil and myeloid cell

• Shi et al. CancerCell 2026 — Tumor-immune-neural circuit disrupts energy homeostasis in cancer cachexia

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Basic-Others

• Hadoux et al. NEnglJMed 2023 — Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer

Clinical-Epidemiology

• Thai et al. Lancet 2021 — Lung Cancer

Clinical-NSCLC-Driver negative

• Wang et al. NatMed 2021 — Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer

Clinical-NSCLC-Driver-Other

• Subbiah et al. CancerDiscov 2018 — Precision targeted therapy with BLU-667 for RET-driven cancers
• Liu et al. CancerDrugResist 2020 — RET kinase alterations in targeted cancer therapy
• Huang et al. Cell 2019 — A tumor-agnostic NTRK (TRK) inhibitor
• Kropf-Sanchen et al. ClinLungCancer 2026 — A retrospective, multicenter analysis within the national network genomic medicine lung cancer in germany to detect RET
• Drilon et al. NEnglJMed 2020 — Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer
• Zhou et al. NEnglJMed 2023 — First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC
• Wu et al. NEnglJMed 2026 — Selpercatinib in early-stage RET fusion-positive non-small-cell lung cancer
• Nakaoku et al. NatCommun 2018 — A secondary RET mutation in the activation loop conferring resistance to vandetanib
• Kohno et al. NatMed 2012 — KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma
• Takeuchi et al. NatMed 2012 — RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer
• Plenker et al. SciTranslMed 2017 — Drugging the catalytically inactive state of RET kinase in RET-rearranged tumors

Clinical-NSCLC-EGFR

• Piotrowska et al. CancerDiscov 2018 — Landscape of acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant NSCLC and clinical validation of combined EGFR and RET
• Shields et al. JThoracOncol 2021 — Selpercatinib overcomes CCDC6-RET-mediated resistance to osimertinib
• Asao et al. RespirInvestig 2019 — Resistance to molecularly targeted therapy in non-small-cell lung cancer

合成 (Outputs)

• egfr-osimertinib-post-resistance-strategy