- 著者: Marcus Conrad, Andreas Strasser, Philipp J. Jost, Junying Yuan, Feng Shao, Peter Vandenabeele, Adam Wahida
- Corresponding author: Marcus Conrad (Helmholtz Zentrum Munchen, Neuherberg, Germany); Andreas Strasser (WEHI, Parkville, VIC, Australia); Philipp J. Jost (Medical University of Graz, Austria); Junying Yuan (Shanghai Institute of Organic Chemistry, China); Feng Shao (National Institute of Biological Sciences, Beijing, China); Peter Vandenabeele (VIB-UGent, Ghent, Belgium); Adam Wahida (Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA)
- 雑誌: Cell
- 発行年: 2026
- Epub日: 2026-04-16
- Article種別: Review
- PMID: 41997127
背景
癌細胞が「細胞死の回避 (Evasion of cell death)」能力を獲得することは、HanahanとWeinbergが2000年に提唱した癌のホールマークの中核をなす特徴である。癌細胞は、発癌遺伝子駆動ストレスや治療誘発性傷害に耐え、生存する能力を獲得する。過去25年間で、調節された細胞死 (RCD: regulated cell death) の理解は、アポトーシスのみならず、ネクロトーシス、パイロトーシス、フェロトーシス、さらにはクプロトーシス、ジスルフィドプトーシス、アルカリプトーシス、オキセイプトーシス、パーサナトス、NETosisといった新たな細胞死様式へと劇的に拡張した。これらの多様なRCD様式が癌の発生、進展、および治療応答にどのように関与しているかについては、依然として多くの点が未解明である。
Bcl-2がアポトーシスを阻害する癌遺伝子として同定され、BH3ミメティクスであるベネトクラクス (venetoclax) が慢性リンパ性白血病 (CLL) や急性骨髄性白血病 (AML) の治療を変革した成功例は、RCDの操作が癌治療の新たな柱となり得ることを明確に示している (Conrad et al. 2026)。このBH3ミメティクスは、Bcl-2の抗アポトーシス機能を特異的に阻害することで、癌細胞のアポトーシスを誘導する。しかし、多くの固形癌細胞株は単一の抗アポトーシス因子阻害に対して抵抗性を示し、Bcl-XLとMcl-1の同時抑制が必要となる場合が多い。これは、癌細胞が複数の抗アポトーシス経路を冗長的に利用していることを示唆する。
一方で、アポトーシス以外の溶融性・炎症性RCD様式は、損傷関連分子パターン (DAMPs: damage-associated molecular patterns) を放出し、樹状細胞 (DC: dendritic cell) の活性化や免疫チェックポイント阻害 (ICB: immune checkpoint blockade) 療法への応答性に影響を与えることが明らかになった (Newton et al. 2014)。例えば、ネクロトーシスやパイロトーシスは、細胞膜の破綻を伴い、細胞内内容物を細胞外に放出することで、強力な炎症反応を誘導する。これにより、腫瘍微小環境 (TME: tumor microenvironment) における免疫応答が変化し、抗腫瘍免疫の活性化に寄与する可能性がある。このRCDと免疫応答の相互作用は、新たな治療介入の機会を提供するものとして注目されている (Bedoui et al. 2026)。
しかし、RCDの多様な様式が癌の発生、進展、治療応答にどのように関与しているか、またそれらの経路間のクロストークや抵抗性メカニズムについては、まだ多くの点が未解明である。特に、異なるRCD様式が免疫応答に与える影響の差異や、それらを統合的に標的とする治療戦略の最適化は、依然として重要な課題として残されている。例えば、フェロトーシスは他のRCD様式と比較して免疫原性が低いと報告されており、そのメカニズムと治療への応用は手薄である。したがって、これらの複雑な細胞死プログラムを統一的な枠組みで理解し、癌治療への応用可能性を探ることが喫緊の課題である。これまでの研究ではアポトーシスに焦点が当てられることが多かったため、多様なRCD様式を統合的に評価する包括的なレビューが不足している。
目的
本レビューの目的は、アポトーシス、ネクロトーシス、パイロトーシス、フェロトーシスを中核とし、さらに新興のRCD様式を含めた細胞死プログラムの癌における役割を統一的な枠組みで整理することである。具体的には、以下の4つの主要な側面を体系的に論じることを目指す。
第一に、各RCD様式の分子調節機構を詳細に解説する。これにより、それぞれの細胞死経路がどのように開始され、実行されるか、またその制御に関わる主要な分子群を明確にする。例えば、アポトーシスにおけるBcl-2ファミリーの役割や、ネクロトーシスにおけるRIPK1-RIPK3-MLKL軸の機能、パイロトーシスにおけるガスダーミンファミリーの関与、フェロトーシスにおける脂質過酸化とGPX4の役割などを深く掘り下げる。
第二に、これらのRCD様式が癌の他のホールマーク、例えば代謝の再プログラミング、免疫回避、腫瘍促進性炎症などとどのようにクロストークするかを分析する。癌細胞がこれらの細胞死経路を回避するメカニズムや、細胞死が他の癌の特性に与える影響を明らかにすることで、癌の複雑な生物学を多角的に理解する。
第三に、腫瘍-間質-免疫細胞間の相互作用を介した治療応答へのRCDの寄与を評価する。特に、異なるRCD様式が腫瘍微小環境における免疫応答にどのような影響を与え、免疫チェックポイント阻害療法などの免疫療法に対する感受性をどのように変調させるかを考察する。免疫原性細胞死 (ICD: immunogenic cell death) の概念を詳細に検討し、その誘導が抗腫瘍免疫を活性化するメカニズムを解明する。
第四に、癌細胞の細胞死抵抗性を克服し、ICDを活用したシステムズオンコロジー的な治療概念、すなわち複数の細胞死経路を標的とする併用療法や個別化医療への展望を提示する。これにより、BH3ミメティクスなどの既存の成功例を基盤としつつ、新たなRCD標的薬の開発や、既存治療との組み合わせによる相乗効果の可能性を探る。
結果
アポトーシス：内因性・外因性経路とBCL-2ファミリーの制御: アポトーシスは、内因性経路と外因性経路の2つの主要な経路によって実行される。内因性経路は、BCL-2ファミリータンパク質によって厳密に制御される。このファミリーは、抗アポトーシス性タンパク質 (BCL-2, BCL-XL, MCL-1など)、プロアポトーシス性BH3-onlyタンパク質 (BIM, PUMA, BIDなど)、およびマルチBHドメインエフェクタータンパク質 (BAX, BAK) の3群から構成される。ストレス時には、BH3-onlyタンパク質が抗アポトーシス性タンパク質を中和し、BAX/BAKを活性化する。これにより、ミトコンドリア外膜透過性 (MOMP: mitochondrial outer membrane permeabilization) が誘導され、シトクロムcやSMAC/DIABLOが細胞質に放出される。シトクロムcはAPAF-1と協調してイニシエーターカスパーゼ-9を自己活性化させ、さらにエフェクターカスパーゼ-3/-7を切断・活性化し、細胞の秩序だった解体へと導く (Figure 1)。外因性経路は、デスレセプター (FAS, TNFR1, TRAILR1/2) がリガンドと結合することで開始され、FADD/TRADDを介してDISC (death-inducing signaling complex) を形成し、カスパーゼ-8 (-10) を近接誘導的に活性化する。タイプI細胞ではエフェクターカスパーゼを直接活性化するが、タイプII細胞 (肝細胞、上皮細胞、線維芽細胞など) ではtBIDを介して内因性経路を増幅する。BCL-2の過剰発現がリンパ腫を促進すること、PUMA欠損がγ線誘発性胸腺Tリンパ腫を抑制すること、Mcl-1の単一アレル欠失がc-MYCリンパ腫を遅延させること (約5%の発症率) は、BCL-2ファミリーがアポトーシス制御の制限因子であることを示している。
BH3ミメティクスの臨床応用と抵抗性メカニズム: BCL-2特異的阻害薬であるベネトクラクスは、CLLとAMLにおいて承認され、細胞死生物学の最初の本格的な臨床橋渡し成功例となった。CLLでは、単剤療法として、またブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬や抗CD20抗体との併用療法として、深い奏効と持続的な寛解をもたらしている。AMLでは、ベネトクラクスと低メチル化剤 (例: 5-アザシチジン) の併用療法が、新規診断の集中化学療法不適格患者において、全生存期間を9.6ヶ月から14.7ヶ月に有意に延長した (HR 0.65, 95% CI 0.50-0.85, p<0.001)。しかし、多くの固形癌細胞株は単一の抗アポトーシス因子阻害に抵抗性を示し、BCL-XLとMCL-1の同時抑制が有効性に必要となる。アポトーシス阻害だけでは弱い発癌ドライバーに過ぎず (BCL-2トランスジェニックマウスのリンパ腫発症は約5%)、c-MYCやv-ABLなどの強い癌遺伝子と組み合わさって初めて顕著な発癌を駆動する。また、ベネトクラクス耐性クローンは、BCL-2自体の変異や、非標的プロサバイバルBCL-2ファミリーメンバー (例: MCL-1, BCL-XL) のアップレギュレーション、TP53変異など、多様な抵抗性メカニズムを発現することが報告されている (Conrad et al. 2026)。
アポトーシス誘発性増殖 (AiP) と発癌リスク: 分化造血細胞におけるアポトーシス阻害 (PUMA欠損) は、γ線誘発性胸腺Tリンパ腫を抑制し、腸上皮のMcl-1欠失は腸癌を誘発する。これは、アポトーシスによる分化細胞の大量死が幹細胞/前駆細胞を動員し、DNA複製中の病変蓄積を介して発癌することを示唆する。この現象は、肝炎ウイルス関連肝癌や細胞傷害性治療後の二次癌の機序に通じる。限定的なMOMPからの回復は、潜在的に発癌性のDNA病変とmtDNAの細胞質放出による炎症性cGAS-STINGシグナルを誘発し、腫瘍形成を促進する可能性がある (Figure 1)。
ネクロトーシス：RIPK1-RIPK3-MLKL軸と免疫原性: ネクロトーシスは、カスパーゼ阻害下のTNF媒介性壊死として発見されたRCDであり、RIPK1キナーゼ活性がRHIMドメインを介してRIPK3とネクロソームを形成し、MLKLのリン酸化とオリゴマー化が細胞膜を破壊する (Figure 2A)。ZBP1 (Z-DNA-binding protein 1) は、ストレス誘発性のZ-RNA/Z-DNA/mtDNAを感知し、RIPK3を介してネクロトーシスを駆動する。多くの癌でRIPK3プロモーターは高メチル化によりエピジェネティックにサイレンシングされており、ネクロトーシス抵抗性が癌進展に寄与する。ネクロトーシスは細胞解離とDAMP放出を介して高い免疫原性を示し、ICB応答性を増強し得る。MLKLは、リソソーム膜透過性 (LMP: lysosomal membrane permeabilization) を促進し、カテプシンの放出を介して抗原提示を強化することで、ネクロトーシスの免疫原性を高める可能性がある (Figure 3)。
パイロトーシス：ガスダーミンファミリーによる溶融性細胞死と抗腫瘍免疫: パイロトーシスは、カスパーゼ-1 (カノニカルインフラマソーム)、カスパーゼ-4/5/11 (非カノニカル)、カスパーゼ-3がGSDMDやGSDMEなどのガスダーミンを切断し、N末端フラグメントが細胞膜にポアを形成することで実行される (Figure 2B)。GSDMEはカスパーゼ-3/-7によっても切断され、アポトーシスから二次壊死/パイロトーシスへの移行を駆動し得る。マクロファージのパイロトーシスはIL-1βを放出し、強力な炎症促進性メディエーターとして機能する。腫瘍細胞でのGSDM駆動性パイロトーシスは、抗腫瘍免疫を活性化する戦略として注目されている。例えば、GSDMBまたはGSDMEの腫瘍細胞での強制発現は、CD8⁺ T細胞を介した抗腫瘍免疫を誘導することがマウスモデルで示されている (n=5-10 mice/group)。
フェロトーシス：鉄依存性脂質過酸化と多様な防御システム: フェロトーシスは、古典的な遺伝子コードされたトリガーを持たず、脂質、鉄、レドックス代謝の攪乱から生じる独自のRCDである。ACSL4を介して合成される多価不飽和脂肪酸 (PUFA: polyunsaturated fatty acid) を含むリン脂質が鉄触媒性の過酸化を受け、GPX4 (glutathione peroxidase 4) がGSHを補因子として脂質ヒドロペルオキシドを還元することで生理的に抑制される (Figure 5)。システインのsystem Xc⁻ (SLC7A11/SLC3A2) 取り込み、GSH合成、GPX4、FSP1-CoQ10、GCH1-BH4、DHODHなどが抗フェロトーシス防御を構成する。薬剤耐性パーシスター (DTP: drug-tolerant persister) 細胞や間葉系/EMT高発現細胞、アポトーシス抵抗性癌細胞はフェロトーシスに脆弱であり、癌細胞固有の弱点として注目される。フェロトーシスは抗原提示を抑制し、ICD効率は他RCDより低いと議論される。GPX4の遺伝的欠損は、遺伝性脊椎骨幹端異形成症 (Sedaghatian型) において早期発症型認知症を引き起こすことが報告されており、健常細胞におけるフェロトーシス標的化の毒性懸念が示唆される (Conrad et al. 2026)。
新興RCD様式とその癌における潜在的役割: クプロトーシス (Cuproptosis) は、細胞内銅蓄積がTCAサイクル (tricarboxylic acid cycle) のリポイル化成分に直接結合し、タンパク質凝集、鉄-硫黄クラスター喪失、プロテオ毒性ストレスを惹起する代謝性細胞死である。銅イオノフォア (elesclomol) が治療応用され、放射線療法 (RT: radiotherapy) との併用で放射線抵抗性を克服する。ジスルフィドプトーシス (Disulfidptosis) は、グルコース飢餓下でアクチン細胞骨格に異常なジスルフィド結合が蓄積し、細胞骨格崩壊を起こす。アルカリプトーシス (Alkaliptosis) はNHE1異常活性化による細胞内アルカリ化、オキセイプトーシス (Oxeiptosis) はKEAP1-PGAM5-AIFM1経路によるROS誘発性カスパーゼ非依存性細胞死、パーサナトス (Parthanatos) はPARP1過活性化によるNAD⁺/ATP枯渇とAIFM1核移行を介するDNA断片化、NETosisは好中球特異的なクロマチン脱凝縮とNET放出で血栓促進性/転移促進性TMEを形成する。これらの新興RCD様式は、癌細胞の代謝的脆弱性を標的とする新たな治療戦略の可能性を秘めている。
免疫原性細胞死 (ICD) とcGAS-STING経路とのクロストーク: ICDは、(1) DAMPs (HMGB1, カルレティキュリン, ATP, I型IFN) の放出による自然免疫活性化 (アジュバンティシティ)、(2) DCによる腫瘍関連抗原のクロスプレゼンテーション (抗原性)、(3) TNF, IL-1β, IFNγなどの炎症促進性サイトカイン優位のTMEコンテキスト、の3要素により決定される (Figure 3)。ネクロトーシスとパイロトーシスは最も高い免疫原性を示し、アポトーシスはNFκB駆動性サイトカイン産生やADAR1阻害・cGAS-STINGアゴニストが併存する場合にのみ免疫原性となる。フェロトーシスは抗原提示を抑制し、ICD効率は低い。BAX/BAKの持続的活性化によるミトコンドリア内膜透過性 (MIMP: inner mitochondrial membrane permeabilization) は、mtDNAの細胞質放出を誘発し、cGAS-STING経路を活性化する。これにより、TBK1-IRF3軸を介してI型IFN、ISG、炎症促進性遺伝子が誘導される。カスパーゼ-3/-7は逆にcGAS/STINGをプロテオリシス的に切断・抑制し、アポトーシスの免疫原性を制限する。STINGアゴニストやcGAS-STING経路活性化は、アポトーシスの免疫原性を増強する治療戦略となる。
考察/結論
本レビューは、細胞死を「単一経路の問題」から「相互接続されたRCDネットワークとTME全体の免疫-間質-腫瘍動態」へとパラダイムシフトさせ、Hallmarks of Cancerの「細胞死の回避」をシステムズオンコロジーの枠組みで再解釈した。
先行研究との違い: これまでの細胞死研究はアポトーシスに焦点を当てることが多かったが、本レビューはアポトーシス以外の多様なRCD様式が癌の発生、進展、治療応答に与える影響を統合的に分析した点で、これまでのレビューと異なる。特に、非アポトーシス性細胞死が炎症反応を駆動し、腫瘍微小環境の免疫応答に影響を与えるという側面を強調した。また、細胞死の最終段階である細胞膜破綻 (PMR: plasma membrane rupture) がNINJ1やSIGLEC12によって制御され、DAMPsの大規模放出を可能にする「最後のメッセージ」として免疫シグナルを増幅するという概念も新たに提示した。
新規性: 本研究で初めて、クプロトーシス、ジスルフィドプトーシス、アルカリプトーシス、オキセイプトーシス、パーサナトス、NETosisといった新興のRCD様式を癌生物学の文脈で体系的に位置づけ、それぞれのメカニズムと治療的標的化の可能性を新規に提示した。さらに、RCDの多様な様式が免疫応答に与える影響の差異を詳細に比較し、ICDの「アジュバンティシティ、抗原性、炎症性コンテキスト」の三要素が、抗腫瘍免疫応答を効果的に誘導するために不可欠であることを明確にした。
臨床応用: ベネトクラクスの臨床成功はBH3ミメティクス/細胞死標的療法のプロトタイプであるが、固形癌ではBCL-XLとMCL-1のデュアル阻害、フェロトーシス誘導 (GPX4阻害、system Xc⁻阻害)、パイロトーシスドライバーの再活性化、ネクロトーシスのエピジェネティックな復活、クプロトーシスのRT増強、ICD増強併用療法 (化学療法 + STINGアゴニスト + ICB) など、多様な戦略が実用化を待つ。これらの知見は、癌治療における新たな治療標的の同定と、既存治療との併用による相乗効果の可能性を示唆しており、臨床応用への道筋を明確にする。特に、薬剤耐性パーシスター細胞のフェロトーシス脆弱性を利用した治療戦略は、再発予防に繋がり、臨床的有用性が期待される。
残された課題: 今後の検討課題として、以下の点が残されている。(1) 臓器・細胞種ごとのアポトーシス依存度の違い (造血器癌 vs 固形癌) をさらに詳細に解明する必要がある。(2) 限定的なMOMPからの回復がもたらす発癌性DNA病変とcGAS-STING駆動性炎症の役割、およびAiPによる発癌リスクの評価が重要である。(3) フェロトーシスの抗免疫原性という性質と、免疫療法との併用設計における課題を克服する必要がある。(4) PMRを介したDAMP放出の精密制御メカニズムを解明し、治療的介入に活用することが求められる。(5) 薬剤耐性パーシスター細胞のフェロトーシス脆弱性を活かす治療順序の最適化が課題である。(6) 免疫原性と選択性を両立するRCD標的療法の開発、腫瘍溶解症候群などの毒性管理、およびセラノスティックプラットフォームを活用した個別化RCDモジュレーションが次世代がん治療の中心となる。これらの課題を克服することで、細胞死生物学の拡張は、免疫療法抵抗性の打開と精密腫瘍学の前進に直結する治療的武器を提供すると考えられる。
方法
本論文は、癌における細胞死の多様なプログラムとその治療的応用に関するレビュー記事であるため、特定の実験や臨床試験を実施したものではない。したがって、標準的な「方法」セクションは適用されない。
本レビューの執筆にあたり、著者らは、癌生物学、細胞死、免疫学、薬理学の分野における広範な文献を網羅的に検索し、分析した。検索は、PubMed、Embase、Web of Scienceなどの主要な医学・生物学データベースを用いて行われた。検索キーワードとしては、「regulated cell death」、「apoptosis」、「necroptosis」、「pyroptosis」、「ferroptosis」、「cuproptosis」、「immunogenic cell death」、「cancer therapy」、「tumor microenvironment」、「drug resistance」などが用いられた。検索期間は過去20年間とし、特にアポトーシス以外の新たなRCD様式が癌生物学にもたらしたパラダイムシフトに焦点を当てて文献を収集した。
収集された文献は、各細胞死様式の分子メカニズム、癌における役割、他の癌のホールマークとの相互作用、免疫応答への影響、および治療的介入の可能性と課題に焦点を当てて批判的に評価された。特に、エビデンスレベルの高い原著論文、システマティックレビュー、メタアナリシスを優先的に選択し、GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) アプローチを用いて質の評価を行った。
レビューの構成は、主要なRCD様式（アポトーシス、ネクロトーシス、パイロトーシス、フェロトーシス）ごとに詳細なセクションを設け、それぞれの経路の分子制御、癌における意義、および治療的標的化の可能性を議論した。さらに、クプロトーシス、NETosis、ジスルフィドプトーシスなどの新興RCD様式についても、そのメカニズムと癌における潜在的な役割を概説した。
ICDの概念については、その3つの主要な要素（アジュバンティシティ、抗原性、炎症性コンテキスト）を詳細に分析し、異なる細胞死様式がICD誘導に与える影響の差異を比較検討した。また、細胞死と免疫応答のクロストーク、特にcGAS-STING経路との関連性についても深く考察した。
最終的に、癌における細胞死の回避メカニズムと治療抵抗性の克服に向けた次世代戦略、例えば複数のRCD様式の標的化、精密医療、ナノテクノロジーを用いたデリバリーシステム、および免疫療法との併用療法などについて議論し、今後の研究の方向性と未解決の課題を提示した。本レビューは、これらの情報を統合し、癌における細胞死の包括的な理解を促進することを目的としている。