MYC

一行要約

bHLH-ZIP transcription factor、cell proliferation / metabolism / ribosome biogenesis / apoptosis の master regulator。MYC family (c-MYC / MYCN / MYCL) は neuroblastoma / SCLC / lung 等で組織特異的役割を担う。NSCLC では amplification / translocation が 5–10% に観察され aggressive 表現型に相関、SCLC では RB1/TP53 dual loss platform 上で MYC 高発現が NEUROD1 / variant subtype の駆動と subtype 間遷移を惹起する (Mollaoglu et al. CancerCell 2017, Ireland et al. CancerCell 2020)。「undruggable な transcription factor」の paradigm として BET 阻害・Aurora kinase・代謝 vulnerability などの間接的標的化が探索されている。

生物学的機能

MYC (8q24.21、HGNC:7553) は MAX と heterodimer を形成し E-box (CACGTG) 配列を認識する bHLH-ZIP transcription factor。ゲノム上 約15% の遺伝子座で結合し、enhancer / promoter の RNA Pol II loading を増幅する「general amplifier」として機能する。半減期は 20–30 分と短く、Threonine 58 / Serine 62 のリン酸化と FBW7 を介する ubiquitination が安定性を厳密制御する。下流標的は cell cycle (CCND2, CDK4, CDC25A, CDK4)、ribosome biogenesis (rRNA / 40S / 60S subunit、RNA Pol I/III 駆動)、glutamine / glucose 代謝 (SLC1A5, SLC7A11, LDHA, HK2)、nucleotide 合成、ミトコンドリア生合成、アポトーシス sensitization (ARF / p53 axis) を含む。MYC family のうち c-MYC (pan-cancer)、MYCN (neuroblastoma / MYCN-amp SCLC)、MYCL (pulmonary 特異的) が組織特異的役割を担う。

肺癌での意義

SCLC: MYC family (c-MYC / MYCN / MYCL) は SCLC の高頻度 amplification target で、George らの WGS (George et al. Nature 2015) で MYC 6%、MYCL 9%、MYCN 4% と分布。Rb1/Trp53/MycT58A モデルで MYC 過剰発現が ASCL1-high → NEUROD1-high “variant” subtype への遷移と attendant な aggressive 表現型を駆動することを実証 (Mollaoglu et al. CancerCell 2017)。Ireland らは時間軸での subtype evolution (ASCL1 → NEUROD1 → YAP1/POU2F3) を MYC 駆動 phenomenon として整理 (Ireland et al. CancerCell 2020)。Subtype レビュー (Rudin et al. NatRevCancer 2019, Rudin et al. NatRevCancer 2019) と single-cell atlas (Chan et al. CancerCell 2021) が機能的相違を統合。proteogenomic 解析 (Liu et al. Cell 2024) も MYC family と subtype の対応を裏付ける。

NSCLC: NSCLC adenocarcinoma で MYC amp / 高発現が 5–15%、aggressive 表現型 / 予後不良と関連 (Cancer et al. Nature 2014, Sanchez-Vega et al. Cell 2018)。KRAS や EGFR と coordinately に活性化される pattern が GEMM で再現 (McFadden et al. ProcNatlAcadSciUSA 2016)。EGFR-TKI 耐性 EGFR-mut NSCLC でも MYC が co-occurring driver として頻出 (Blakely et al. NatGenet 2017)。LCNEC では SCLC-like / NSCLC-like 両 subset で MYC 関与が示され (George et al. NatCommun 2018)、neuroendocrine transformation の multi-omics 解析 (Quintanal-Villalonga et al. CancerDiscov 2021) でも経路活性化が同定される。

ecDNA と oncogene amplification: MYC は extrachromosomal DNA (ecDNA) amplification の代表的 target で、ecDNA hub を介する協調的高発現は腫瘍進化と治療耐性を加速する (Turner et al. Nature 2017, Wu et al. Nature 2019, Hung et al. Nature 2021, Verhaak et al. NatRevCancer 2019)。Cell 2026 系の総合 review (Wong et al. Cell 2026) が hallmarks と統合。

免疫抑制と MYC: MYC は PD-L1 や CD47 を直接 transactivate し immune evasion を駆動、acetate-c-Myc 軸を介する PD-L1 up-regulation も報告 (Wang et al. NatMetab 2024)。BIN1 を介する PD-L1 / c-MYC / EGFR-MAPK 経路抑制の逆相関 (Wang et al. Oncogene 2017) も補完。Topper らの epigenetic therapy + IO 試験は MYC depletion による immune evasion 逆転を示唆 (Topper et al. Cell 2017)。

主要エビデンス

MYC drives SCLC variant subtype: Mollaoglu らは Rb1/Trp53/MycT58A GEMM で c-MYC 過剰発現が ASCL1-high “classic” SCLC を NEUROD1-high “variant” 表現型へ shift させ、Aurora kinase A 阻害 (alisertib) に対する synthetic lethality を呈することを実証 (Mollaoglu et al. CancerCell 2017)。Ireland らはこの subtype evolution を時間軸で追い、ASCL1 → NEUROD1 → YAP1/POU2F3 へ向かう plasticity 軸を MYC 駆動 phenomenon として再構築 (Ireland et al. CancerCell 2020)。

BET inhibitor — MYC 抑制 paradigm: Filippakopoulos らは小分子 BET inhibitor (JQ1) が BRD4 を競合阻害して MYC enhancer を機能不全にし、白血病・solid tumor で MYC 駆動転写を選択的に抑制することを実証 (Filippakopoulos et al. Nature 2010)。BD1 / BD2 selective 阻害 (Gilan et al. Science 2020) が therapeutic window 改善を試みている。

ecDNA-driven MYC amplification: Turner らは glioma / 肺癌 / SCLC を含む solid tumor で MYC を含む oncogene の ecDNA amplification がゲノム不安定性と治療耐性を加速することを示し (Turner et al. Nature 2017)、accessible chromatin (Wu et al. Nature 2019) と分子間 enhancer hijacking (Hung et al. Nature 2021) の 2 機構を確立。Liquid biopsy 領域でも extrachromosomal DNA profiling が SCLC で実装段階 (Behrouzi et al. TrendsMolMed 2025)。

Hallmarks of cancer 内での位置づけ: Hanahan らの hallmark フレームワーク (Hanahan et al. Cell 2011, Hanahan et al. Cell 2026) で MYC は genome instability、deregulated metabolism、unlocking phenotypic plasticity を統合する pivotal node。Lineage-specific oncogenic driver intolerance (Gardner et al. Science 2024) が MYC overexpression の cell-of-origin 依存性を解明。

メカニズム

MYC は MAX と heterodimer を形成し E-box 配列に結合、約15% of total genome を transcriptional regulation:

• Cell cycle 促進 (CCND2, CDK4)
• Ribosome biogenesis (rRNA / 40S, 60S subunit)
• Glutamine / glucose metabolism (SLC1A5, SLC7A11, LDHA)
• Apoptosis 誘導 (“sensitization” via ARF / p53 axis、in normal cells)

Activation in NSCLC / SCLC:

• Amplification (8q24)
• Translocation
• Promoter / enhancer hijacking
• Stabilization (MYC half-life increase via FBW7 / GSK3β LOF)
• ecDNA amplification (Turner et al. Nature 2017)

Synthetic lethality:

• Aurora kinase A (MYC-high SCLC、TRIM37 axis)
• BET bromodomain (BRD4 → MYC promoter)
• ATR / CHK1 (replication stress)
• mTOR / glutaminase (metabolic vulnerability)
• CDK7 (Zhang et al. CancerCell 2020)

治療標的としての展開

• BET 阻害剤 (JQ1, OTX-015, BMS-986158, ZEN-3694) : MYC 転写抑制 paradigm、単剤での efficacy は限定的、化療 / IO / DDR 阻害との combination 試験
• Aurora kinase A 阻害 (alisertib) : MYC-high / NEUROD1 SCLC variant に対する synthetic lethal strategy (Mollaoglu et al. CancerCell 2017)
• CDK7 / CDK9 阻害: super-enhancer transcription (MYC 含む) を抑制、SCLC で前臨床的 efficacy (Zhang et al. CancerCell 2020)
• Direct MYC degrader / inhibitor: PROTAC、MYCi975、Omomyc (MYC-MAX dimer 阻害ペプチド) 等が前臨床〜early phase
• Metabolic vulnerability: glutaminase 阻害 (CB-839)、SLC7A11 阻害、mTOR / IGF-1R 経路との combination
• Epigenetic + IO: epigenetic therapy で MYC depletion → immune evasion 逆転 → IO 増強の concept (Topper et al. Cell 2017)

Open Questions

• MYC 直接 druggability: degrader (PROTAC, MYCi975), anti-MYC ASO, MYC-MAX 阻害ペプチド (Omomyc) の臨床移行と PK / 毒性
• SCLC subtype-specific therapy: NEUROD1-high MYC-driven variant に対する Aurora / CDK7 / DDR 阻害剤の最適 sequencing と biomarker 化
• MYC 共発生での lineage transition: RB1 / TP53 / MYC 軸での neuroendocrine / squamous / non-NE plasticity 制御 (Lineage-plasticity)
• BET inhibitor 単剤の limited efficacy 克服: BD1/BD2 selective、化療 / IO / DDR 阻害との rational combination、neoadjuvant 応用
• ecDNA-targeted strategy: ecDNA hub 安定性に依存する MYC 駆動 tumor における ecDNA-specific therapy (CHK1 阻害等) の concept proof
• MYC family-specific therapy: c-MYC / MYCN / MYCL のうち MYCL (lung-specific) を選択的に標的化する戦略
• MYC × IO: MYC depletion による immune evasion 逆転 (Topper et al. Cell 2017) の臨床移行と biomarker 開発

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Mollaoglu et al. CancerCell 2017 — MYC → NEUROD1 SCLC variant 駆動、Aurora kinase 標的化を確立
2. ★★★★★ Ireland et al. CancerCell 2020 — MYC が SCLC subtype evolution (時間軸) を駆動
3. ★★★★★ Rudin et al. NatRevCancer 2019 — SCLC 4-subtype と MYC 連関の包括 review
4. ★★★★ Filippakopoulos et al. Nature 2010 — JQ1 — BET inhibitor → MYC 抑制 paradigm 確立
5. ★★★★ Turner et al. Nature 2017 — MYC の ecDNA amplification と腫瘍進化

関連エンティティ

• 関連遺伝子: ASCL1 / NEUROD1 / POU2F3 (SCLC subtype), RB1 / TP53 (SCLC dual loss)
• 関連概念: Lineage-plasticity
• ドメイン: lung-cancer-biology, cancer-biology

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