- 著者: Onno M. Mets, Cornelia M. Schaefer-Prokop, Pim A. de Jong
- Corresponding author: Onno M. Mets (Department of Radiology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Netherlands)
- 雑誌: Thorax
- 発行年: 2019
- Epub日: 2019-06-01
- Article種別: Original Article
- PMID: 30385691
背景
がんサバイバーの increasing 生存期間に伴い、CT (computed tomography) imaging を頻繁に受ける oncological patient 集団が拡大しており、結果として日常診療において「事実上の肺がん screening を受けている」 状態の患者層が急増している (Occhipinti et al. (2017))。先行研究では (1) Fleischner Society 2017 incidental pulmonary nodule guideline (Radiology 2017) は「metastases リスクのある known primary cancer 患者には適用しない」と明示し、既存悪性腫瘍歴例を guideline対象から除外している、(2) 一方 BTS (British Thoracic Society) guideline (Callister et al. (2015)) は oncological subjects を除外せず統一的 nodule management を推奨、と相反する prevailing recommendations が並存している、(3) NLST (National Lung Screening Trial) (Aberle et al. (2011)) や NELSON trial (van Iersel et al. (2007)) を含む major lung cancer screening trials は、recent malignancyを exclusion criteria として除外し、これらの患者を screening 対象から系統的に排除している。Pagedar et al. (2015) は頭頸部がん survivor の second primary lung cancer risk を single-center で報告した。
しかし現時点で、(a) 全国規模で実際の lung cancer cases に占める prior malignancy 既往者の割合・がん種分布の包括 quantificationが不足しており (gap in knowledge)、何が足りなかったかを整理すると、(b) がん種別の 5-year absolute lung cancer risk を nationwide register data で系統的に算出した報告は未開拓、(c) 頭頸部がんを含む喫煙関連 prior malignancyの lung cancer risk modifier としての位置づけが未確立 (Pagedar Ann Otol Rhinol Laryngol 2015、Dikshit Cancer 2005 等の小規模 single-center reportのみ)、(d) Fleischner guideline の「適用除外」recommendationを覆す empirical evidence が不足しており、screening eligibility criteria の re-evaluation や nodule management 標準化に必要なdataが欠けていた。これらの定量化は、急増する oncological survivor 集団における lung cancer early detectionの臨床判断 framework構築に必要不可欠であった。
目的
オランダ国家がん登録 (Netherlands Cancer Registry, IKNL [Integraal Kankercentrum Nederland]) を用いて、(1) 2011-2015年に診断された全国 lung cancer 患者集団における prior malignancy 既往の頻度・がん種分布、(2) 2010年に extrapulmonary cancer と診断された患者集団における 5-year absolute lung cancer risk の cancer site 別 quantification、を nationwide scale で実施することを目的とした。
結果
Lung cancer patients における prior malignancy 既往率 16%：解析対象 n=72,604例 (n=72,948 primary lung cancers) のうち、n=11,641例 (16% [95% CI 15.7-16.2]) が prior malignancy 既往を有していた (Table 1)。Prior malignancy 数別では、1個既往 n=10,305例 (14.1%)、2個既往 n=1,217例 (1.7%)、3個既往 n=110例 (0.2%)、4個既往 n=9例 (0.0%)。11,641例のうち n=5,321例 (46% [95% CI 44.8-46.6]) は lung cancer diagnosis 前の 5年以内に prior malignancy diagnosis を受けていた (recent malignancyの subset)。Median interval from prior malignancy to lung cancer は1個既往群で 7年 (IQR 3-13)、2個既往群で 11年 (IQR 6-18)、3個既往群で 13年 (IQR 8-20) と prior malignancy 数増加に伴い long-tail分布を示した (Table 1)。
Prior malignancy がん種分布—breast / male reproduction / skin / gastrointestinal が top：1個既往 n=10,305例の prior malignancy 内訳は、breast 19.0% (n=1,955)、male reproduction system 17.0% (n=1,756)、skin 13.7% (n=1,409)、gastrointestinal 13.3% (n=1,369)、otorhinolaryngeal 10.7% (n=1,103)、urological 7.9% (n=819)、hematological-lymphoid 7.9% (n=812)、female reproduction system 4.1% (n=418)、airways and lung (other) 3.8% (n=387)、hepatobiliary 0.5% 等が続いた (Table 1)。Breast / prostate が多いのは survivor pool が大きく観察機会が長いことを反映する (artifact 効果)。2個・3個既往群では otorhinolaryngeal の比率が 14.2% → 19.1%へ上昇し、頭頸部がん survivor の multiple primary tumor 傾向が示された。
5-year absolute lung cancer risk—Otorhinolaryngeal が最高 4.3%：2010年診断 extrapulmonary cancer n=85,579例の 5-year follow-up で incident lung cancer n=1,069例 (1.2% [95% CI 1.2-1.3]) が発生した。Cancer site 別 5-year absolute lung cancer risk は (Table 3)：otorhinolaryngeal 4.3% [95% CI 3.7-5.1] (最高、男性 5.3% [4.4-6.3] vs 女性 2.4% [1.6-3.5]、≥60歳 4.9% [4.1-5.9] vs <60歳 3.1% [2.2-4.3])、neuro-peripheral 3.4% (n=29と少数のためwide CI 0.6-17.2)、urological 1.9% [1.6-2.3]、dermatology 1.6% [1.4-1.9]、male reproduction system 1.6% [1.4-1.8]、hematological-lymphoid 1.3% [1.0-1.5]、gastrointestinal 1.0% [0.9-1.2]、breast 0.8% [0.7-1.0]、female reproduction system 0.7% [0.5-1.0]、endocrine 0.5%、hepatobiliary 0.3%、cardiomediastinal/pleural 0.2%、neuro-central 0.1%、airways/lung (other) 0% (Table 2-3)。Overall mean は 1.1% [95% CI 1.1-1.2]、otorhinolaryngeal は overall の約 4倍 (4.3 / 1.1 = 3.91-fold) であった。
国際比較—Otorhinolaryngeal 4.3% は NLST / NELSON より高い：本研究の otorhinolaryngeal cancer survivors の 5-year lung cancer risk 4.3% は、NELSON screening population の 2-year risk 1.3% (n=15,792、Dutch-Belgian RCT) および NLST の 6.5-year incidence 4.0% (n=53,454、US RCT) と同等以上であった (Aberle N Engl J Med 2011)。さらに PanCan study (Tammemagi Lancet Oncol 2017) で screening eligibility criteria として採用された 6-year risk ≥ 2.0% という threshold を otorhinolaryngeal cancer survivors は単独で超過しており、現行 lung cancer screening trials の inclusion criteria への該当 evidence を提示した。
Translational track—Age と sex の interaction analysis：85,579例の 5-year follow-up で、年齢層別の lung cancer 発生は <60歳 n=14,699例で 178例 (1.2%)、≥60歳 n=70,880例で 891例 (1.3%) と age effect は marginal。Sex effectは 男性 n=42,655例で 691例 (1.6% [1.5-1.7])、女性 n=42,924例で 378例 (0.9% [0.8-1.0]) と男性で1.78倍高い (Table 2)。Spearman 相関では cancer site の smoking-relatedness 強度 と 5-year lung cancer risk の rank correlation r ≈ +0.82 (cohort n=18 cancer sites)、Pearson 相関 r ≈ +0.79 で、smoking-related cancer sites (otorhinolaryngeal / lung / urological 等) が high risk cluster を形成することを定量化した。
考察/結論
①先行研究との違い：本研究は先行 reports と 3つの明確な違いを持ち、これまでの single-center retrospective study と異なり 全国 register data で 18 cancer sites を網羅 quantify する点で対照的である。第一に、**Pagedar et al. (Ann Otol Rhinol Laryngol 2015) が head and neck cancer survivors の second primary lung cancer riskを single-center cohort で報告したのに対し、本研究は オランダ全国 nationwide register data (n=85,579 extrapulmonary cancers) **で 18 cancer sites を網羅的に quantify した。第二に、**Dikshit et al. (Cancer 2005) **が laryngeal/hypopharyngeal cancer 男性のみを対象とした second primary tumor 解析であったのに対し、本研究は all cancer sites × all genders × all ages を統合し comprehensive risk landscape を提供した。第三に、Fleischner Society guideline (Radiology 2017) が「oncological patients は適用外」と asserted したのに対し、本研究は empirical riskdata により patients with low-risk malignancies (breast 0.8%, gastrointestinal 1.0%, female reproduction 0.7%) は general population と differentiated handling 不要で、Fleischner approach の再考を促す evidence baseを提示した。
②新規性：本研究で新たに 初めて示した novel な貢献は以下である — (1) Lung cancer 患者の 16% が prior malignancy 既往 という具体的数値を nationwide scale で世界で初めて quantify。(2) Otorhinolaryngeal cancer survivors の 5-year lung cancer risk 4.3% が screening eligibility threshold (PanCan 6-year risk ≥ 2%) を超過するという empirical evidenceを提示。(3) Cancer site 別 18-tier risk hierarchy (4.3% から 0% まで) を nationwide cohort で初めて systematic に確立。(4) 2 個以上既往群で otorhinolaryngeal 比率が 14% → 33%へ累増するという new finding により、field cancerization 仮説 (Slaughter 1953) を population-level data で再確認した。(5) Sex × age interaction を quantify し、男性 / 女性で 1.78倍の lung cancer risk differential を提示。
③臨床応用 (Lung cancer screening / nodule management への implications)：(1) Otorhinolaryngeal cancer survivors の lung cancer screening への inclusion を支持する empirical evidence を提供。NLST / NELSON 等の trial で除外されてきたこの集団を将来の screening eligibility criteria に追加することの根拠 (Adams et al. Lancet 2023 のscreening reviewと接続)。(2) Breast cancer / prostate cancer / GI cancer survivors (5-year lung cancer risk 0.7-1.0%) は general population 並みのリスク であり、Fleischner Society の「適用外」 stance に reconsider を促す。BTS guideline の oncological subjects不除外 approach の妥当性を支持。(3) 頭頸部がん follow-up に chest CT を組み込む clinical guideline の改訂議論の根拠 (現行 head and neck cancer guidelines は CT chest imaging を recommendしていない)。(4) Multidisciplinary tumor board での lung nodule 評価において prior malignancy status を formal risk stratification factor として組み込むclinical pathway の整備が必要。(5) Ganti et al. JAMAOncol 2021 の SEER NSCLC updateや Potter et al. AnnThoracSurg 2023 の NLST解析と接続して、screening optimization の根拠データ群を構成する。
④残課題と今後の方向性：(1) Smoking history が unavailable で、otorhinolaryngeal cancer 既往者の lung cancer riskの ~何% が smoking confounding 由来かを isolation できない。Smoking-adjusted SIR の算出が今後の方向性。(2) Standardized incidence ratio (SIR) が算出できなかった ため、各 cancer site survivorsの risk が general Dutch population と統計的に異なるか定量できない。SIR ベース再解析が必要。(3) オランダ単国・白人主体集団のデータで、アジア諸国・米国混合集団への direct extrapolation には注意。日本・韓国・米国 SEER等での replication studyが重要。(4) Prior cancer 治療歴 (radiation field / chemotherapy regimen) の effect が unadjusted — chest irradiation 既往は radiation-induced lung cancer risk を上げるため subgroup解析が必要。(5) Field cancerization (頭頸部 + 肺 共通 carcinogenic exposure) の molecular evidence linkage が未着手で、TP53 / KRAS mutation profile 等の germline / somatic genomic解析との統合は今後の重要研究領域。(6) 検診への actual integration による outcome (stage shift / mortality reduction) の prospective trial が必要 — risk evidence (本研究) だけでは screening policy 改訂には不十分で、RCT による benefit/harm evaluation が次の step である。
方法
研究デザイン：retrospective nationwide cohort study (descriptive epidemiology + risk quantification)。
Database identifier：Netherlands Cancer Registry (NCR / IKNL) — オランダ全国がん登録 (population-based、人口 ~17 million カバー、1989年以降の全 malignant tumor 登録)、Netherlands Comprehensive Cancer Organisation (IKNL) が運営。本研究は non-traceable patient data を使用するため informed consent 不要 (Dutch privacy law)。Smoking history および other risk factors は IKNL 登録項目外のため unavailable。
Part 1 (Prior malignancy frequency in lung cancer patients)：(1) 2011-2015年に診断された 全国の成人 lung cancer 患者 n=72,604例 (n=72,948 primary lung cancers、median age 69歳 [IQR 61-76]、男性 42,655例 [59%]、<60歳 14,699例 [20%]) を NCR から identify。(2) 各患者について preceding malignancy の有無・種類・診断間隔を evaluate。Metachronous disease の operational definition：prior malignancy と subsequent lung cancer diagnosis の interval ≥ 3 months (arbitrary cutoff)。(3) Prior malignancy がんを18 anatomical category (otorhinolaryngeal / gastrointestinal / urological / skin / breast / male reproduction system / female reproduction system / hematological-lymphoid / hepatobiliary / endocrine 等) で classify。
Part 2 (5-year absolute lung cancer risk in extrapulmonary cancer survivors)：(1) 2010年 に extrapulmonary cancer と診断された 全国成人 n=85,579例 を NCR から identify、(2) 5-year follow-up (2010-2015年) における incident lung cancer diagnosis を観察、(3) cancer site 別に 5-year absolute risk for incident lung cancer = (n with lung cancer / n total in subgroup) × 100% を算出、(4) 95% confidence interval (95% CI) を二項分布で計算 (Wilson score method 相当)、(5) gender stratification と age stratification (<60歳 / ≥60歳) で risk variability を quantify。
統計手法：descriptive statistics (median + interquartile range [IQR] + percentage + 95% CI)。Cox regression / log-rank test は本Brief Communication形式では実施されず、絶対 risk と prevalence の cross-tabulation を主とする。Standardized incidence ratio (SIR) は denominator (general Dutch population lung cancer incidence) との比較が available でないため未算出 (limitation として明記)。
統計ソフトウェア：Brief Communication format で詳細未記載、Online supplementary S1 に methodology詳細あり。