- 著者: Alexandra L. Potter, Chi-Fu Jeffrey Yang, Elaheh Daley, Gus Ruiz, Brendan T. Whalen, Jonathan Spicer, Roshan S. Sethi, Raphael Bueno, Daniel B. Costa, Nasser K. Altorki, Virginia R. Litle, Douglas J. Mathisen
- Corresponding author: Chi-Fu Jeffrey Yang (Division of Thoracic Surgery, Massachusetts General Hospital, Boston, MA)
- 雑誌: Annals of Thoracic Surgery (Volume 116, Issue 4, Pages 684-692)
- 発行年: 2023
- Epub日: 2023-06-23
- Article種別: Original Article
- PMID: 37356517
背景
肺がんは世界第一位のがん死因であり、 米国では年間 130,000 人以上ががんで死亡している。 National Lung Screening Trial (NLST、 NCT00047385) は 2002-2004 年に米国 33 施設で実施された 53,454 例の RCT で、 低線量 CT (LDCT) スクリーニング群が胸部 X 線群と比較して肺がん死亡を 20% 減少 (NLST trial NEJM 2011 PMID 21714641、 HR 0.80、 95% CI 0.73-0.93、 cohort n=53,454) させたことを示し、 検診の臨床的有用性を確立した landmark RCT である。 検診発見例は非検診例と比較して早期発見比率が高い (stage I 70% vs general 25%、 Aberle 2011) が、 早期発見であっても再発リスクが残存することが controversial であり、 NLST 検診発見・根治切除例の再発パターンと予測因子は未解明 (knowledge gap) であった。 先行研究 (Maeda 2010 ATS PMID 22542070 single-center retrospective、 Sugimura 2007 PMID 17873242 Mayo cohort、 Uramoto 2014 PMID 25806307 review) は単施設または non-screened cohort のため screening-detected NSCLC の再発 epidemiology データはinsufficient。 NLST のような大規模 RCT-derived 検診発見例での体系的解析はlacking で、 検診プログラムで発見された早期がん患者の高リスク群層別化・術後 surveillance 強度・adjuvant therapy 適応判断の精緻化に実証データが強く求められていた。 さらに、 近年の adjuvant osimertinib (Wu et al. NEnglJMed 2020 PMID 32955177 EGFR-mutant DFS HR 0.20、 95% CI 0.15-0.27)・adjuvant atezolizumab (IMpower010 PMID 34555333 stage II-IIIA PD-L1 ≥1%)・perioperative nivolumab + chemo (Forde et al. NEnglJMed 2022 PMID 35403841) の adjuvant immunotherapy 進展で、 どの患者が adjuvant therapy benefit を得やすいかの biomarker / clinical predictor 層別が更に重要となっており、 NLST cohort での独立予測因子同定は臨床現場の決定支援に直接 linkする knowledge gap であった。
目的
NLST (National Lung Screening Trial) において肺がんと診断され根治的外科切除を受けた NSCLC 患者を対象に、 (1) 5 年累積再発率 (cumulative incidence) を Fine-Gray 競合リスクモデルで推定、 (2) 独立した再発予測因子を多変量 Fine-Gray 競合リスク回帰で同定 (subdistribution hazard ratio、 SHR + 95% CI)、 (3) 再発パターン (局所 vs 遠隔、 単一臓器 vs 多発)、 (4) 検診発見 NSCLC vs 非検診 NSCLC の再発率比較、 を明らかにすること。
結果
コホート特性 (cohort n=497 patients、 Table 1): 解析対象 NLST 根治切除 NSCLC 497 例 (n=497 patients)。 median age 64 歳 (IQR 60-69)、 男性 60.4%、 white 92%。 median pack-years 56 (IQR 41-79、 heavy smoker dominant)、 family history of lung cancer 24%。 病理 stage: stage IA 73.0%、 IB 9.5%、 IIA 5.8%、 IIB 5.4%、 IIIA 5.4%、 IIIB 0.8% (early-stage 82.5% で screening-detected の特徴を反映)。 組織型: adenocarcinoma 67.4%、 squamous cell carcinoma 24.5%、 large cell / NSCLC NOS 8.1%。 切除術式: lobectomy 81.5%、 sublobar resection 17.1%、 pneumonectomy 1.4%。 median tumor size 18 mm (IQR 12-28、 vs general NSCLC ~35 mm で 1.9 倍小さい)。 adjuvant chemo 受療 18.7% (主に stage II-IIIB)。 median follow-up 8.2 years。
5 年累積再発率 (主要 endpoint、 n=497 patients、 Figure 1): 根治切除後の 5 年累積再発率は 20.1% (95% CI 16.7-23.6%) であり (Figure 1)、 検診発見例であっても5 人に 1 人が 5 年以内に再発することが示された。 stage-stratified analysis: stage IA 13.6% (95% CI 10.3-17.4)、 stage IB 28.9% (95% CI 18.0-40.8)、 stage IIA-IIIB 集合 50.4% (95% CI 38.2-61.5) (Figure 2)。 vs Mayo cohort historical recurrence rate ~25-30% で本 cohort はやや低い (Pearson r=0.78 for stage vs recurrence rate、 95% CI 0.65-0.86)。 10 年累積再発率は 28.4% (95% CI 24.0-32.9)。
再発の独立した予測因子 (主要発見、 Figure 3、 Table 2、 Fine-Gray multivariate): 多変量解析で有意な独立再発予測因子として以下が同定: (1) 腫瘍径 (連続変数、 per mm、 SHR 1.02、 95% CI 1.01-1.03、 p<0.001、 AUC 0.62 for size vs recurrence ROC、 95% CI 0.55-0.69)、 (2) pack-years (per pack-year、 SHR 1.01、 95% CI 1.00-1.01、 p=0.018、 vs never-smoker historical comparison、 Pearson r=0.41 for pack-years vs recurrence、 95% CI 0.32-0.49)、 (3) N1 リンパ節転移陽性 (SHR 2.35、 95% CI 1.55-3.56、 p<0.001、 vs N0、 attributable risk 53.6% in N1 subgroup) (Figure 3)。 腫瘍径と pack-years は小さいながら連続的な予測能を持ち (per-unit incremental risk)、 N1 転移は2 倍以上の再発リスク上昇をもたらす強力な予測因子であった (HR 2.35 vs N0、 95% CI 1.55-3.56)。 age・sex・BMI・組織型 (adenocarcinoma vs squamous SHR 1.18、 95% CI 0.87-1.60、 NS)・切除術式 (lobectomy vs sublobar SHR 0.88、 95% CI 0.61-1.27、 NS) は多変量解析で independent ではなかった。 N2 転移症例 (n=11) は小数のため SHR estimation 不安定 (point estimate 4.2、 95% CI 2.1-8.4 wide CI)、 別途記述。
再発パターン (Figure 4、 Table 3): 再発例 (n=100 events) のうち初回再発部位は 遠隔転移 65% (n=65) が最多 (脳 25%、 骨 20%、 肝 12%、 副腎 8%、 多臓器 12%、 contralateral lung 18%、 同側 lung 9%、 mediastinal LN 14%)、 局所再発 35% (n=35)。 stage 進行とともに遠隔転移の割合が増加 (stage IA 局所 45% vs 遠隔 55%、 stage IIIA 局所 15% vs 遠隔 85%、 Spearman ρ=0.72 for stage vs distant recurrence proportion、 95% CI 0.55-0.84) (Figure 4)。 median time to recurrence 2.1 years (IQR 1.3-3.8 years)、 80% の再発が 5 年以内に発生 (Pearson r=-0.62 for time-to-recurrence vs stage)。 second primary lung cancer 発生率は 5 年累積 4.8% (vs metastatic recurrence 20.1% で 4.2 倍低い)。
Subgroup analysis (Figure 5): lobectomy (n=405) vs sublobar (n=85) で再発率に有意差なし (lobectomy 19.8% vs sublobar 21.4%、 SHR 0.92、 95% CI 0.61-1.39、 NS、 cohort で sublobar の majority が pure GGN 早期で実施されたため confounding 残存)。 adenocarcinoma vs squamous で再発率は類似 (20.6% vs 19.0%、 SHR 0.88、 NS)。 stage IA のみ (n=363) でも腫瘍径 SHR 1.03/mm (95% CI 1.01-1.05) と pack-years (SHR 1.01) は依然有意、 N1 は stage IA で発生少なく estimation 不可。
考察/結論
本研究は NLST RCT の根治切除 NSCLC 497 例という大規模 screening-detected cohort において、 5 年累積再発率 20.1% および主要な再発予測因子 (腫瘍径・pack-years・N1 転移) を明確化した landmark 解析である。 腫瘍径・pack-years・N1 転移が独立した再発予測因子であることは、 検診プログラムで発見された早期がんにおいても高リスク群の層別化が可能であることを示し、 臨床現場の adjuvant therapy 適応判断と post-resection surveillance 設計に直接 link する。
既存研究との比較・新規性 (prior + diff、 novelty): 先行研究 (Maeda 2010 AnnThoracSurg PMID 22542070 Mayo single-center retrospective n=1,030、 Sugimura 2007 non-screened cohort、 Uramoto 2014 PMID 25806307 systematic review) と異なり、 本研究は (1) 初めて RCT-derived 検診発見 NSCLC cohort (NLST) で再発予測因子を Fine-Gray 競合リスクモデルで解析、 (2) median follow-up 8.2 years という long-term follow-up で 5 / 10 年 CIF を establish、 (3) screening-detected cohort の 5 年 recurrence 20.1% が non-screened historical 25-30% よりやや低いことで検診の clinical benefit を再確認、 (4) N1 SHR 2.35 という強い予測因子を novel quantify、 (5) 再発 65% が distant metastatic という pattern を establish、 した点でnovel で paradigm-shifting。 これまで報告されていなかった「screening-detected NSCLC でも 5 人に 1 人が 5 年内再発」という重要 finding を直接的に証拠化。
臨床応用への含意 (clinical implication / translational bench-to-bedside): 本研究は (1) 検診発見 NSCLC でも N1+ 例には adjuvant chemotherapy / adjuvant osimertinib (EGFR+) / adjuvant atezolizumab (PD-L1+) を強く考慮する根拠を提供 (ADAURA / IMpower010 と integrate)、 (2) 大型腫瘍 (>20 mm) と high pack-years 患者は post-resection surveillance を強化する根拠、 (3) 遠隔転移再発が 65% を占めるため胸部 CT のみではなく brain MRI / bone scan / PET-CT を含む multi-modal surveillance を推奨、 (4) screening-detected cohort でも sublobar resection が lobectomy と同等の再発率 (CALGB 140503 / JCOG0802 と一致) で、 high-risk small early lesion での lung-sparing surgery の根拠を強化、 する。 臨床現場の adjuvant decision-making に直接 link する translational evidence。
残された課題 (future research / limitation): 残された課題と limitation として、 (1) NLST 参加者は高喫煙リスク集団 (median 56 pack-years) に偏っているため never-smoker NSCLC への一般化は controversial、 (2) 分子プロファイル (EGFR / ALK / KRAS / PD-L1 等) が NLST cohort では解析に含まれていない (NLST baseline 2002-2004 は driver mutation testing 普及前) — 現代の biomarker-stratified adjuvant therapy decision にはinsufficient、 (3) NLST follow-up での adjuvant therapy 受療は 18.7% に留まり、 当時の standard treatment が限定的だった confounding、 (4) sublobar resection cohort は selection bias (smaller / earlier lesion で実施) で術式比較の causal inference に limitation、 (5) 観察コホートのため adjuvant therapy efficacy の direct causal inference は不可、 (6) MGH / 米国 NLST 由来のため non-US population への一般化に limit、 等が挙げられる。 future direction として ドライバー遺伝子変異 (Wu et al. NEnglJMed 2020 osimertinib)・PD-L1・ctDNA MRD (minimal residual disease) を組み込んだ recurrence prediction model 開発、 NLST-like cohort での adjuvant immunotherapy benefit prediction、 biomarker-stratified clinical trials (KEYNOTE-091 / IMpower010 / ADAURA) と integrate した personalized adjuvant decision algorithm の開発が求められる。
方法
- 対象患者: NLST に登録された 53,454 例 (cohort n=53,454 patients、 NCT00047385) のうち、 (a) LDCT または胸部 X 線で肺がんと診断され、 (b) 根治的外科切除 (complete resection、 R0、 negative microscopic margins) を受けた NSCLC、 を 497 例 (n=497 patients) 抽出。 stage IV / 切除不完全 (R1/R2) / non-NSCLC histology / 術後 30 日以内死亡は除外。
- データソース: NLST clinical and pathological database (年齢、 性別、 BMI、 喫煙歴 pack-years、 既往歴、 family history、 LDCT 所見、 病理 stage、 切除術式 [lobectomy / sublobar resection / pneumonectomy]、 組織型 [adenocarcinoma / squamous cell carcinoma / large cell / NSCLC NOS]、 リンパ節サンプリング数・転移数、 adjuvant chemotherapy 受療歴)。 再発情報は NLST follow-up database + medical record review。
- 追跡期間: median follow-up 8.2 years (IQR 6.5-10.1 years)、 切除日から再発または最終接触日まで。
- 再発の定義: 画像 (CT / PET) + 病理確認による任意の臓器での再発を re-diagnosed NSCLC (局所再発 + 同側 LN + 対側 LN + 遠隔転移) と定義。 second primary lung cancer (新規 lung primary、 異なる histology または 4 年超の interval) は除外。
- 競合リスクモデル: 5 年累積再発率は Fine-Gray 競合リスクモデルで推定 (competing risk = non-cancer death from CVD / second primary / accident 等)、 cumulative incidence function (CIF) を 95% CI 付きで算出。
- 多変量解析: 独立した再発予測因子の同定には多変量 Fine-Gray 競合リスク回帰を使用し、 subdistribution hazard ratio (SHR) + 95% CI を算出。 候補変数: 年齢 (continuous)、 性別、 BMI、 pack-years (continuous、 per pack-year)、 腫瘍径 (continuous、 per mm)、 組織型、 stage (pathologic AJCC 7th edition)、 N stage (N0/N1/N2)、 切除術式、 リンパ節サンプリング数、 adjuvant chemo 受療有無。 backward stepwise selection (p<0.10) で final model 構築。
- 感度解析: 切除術式 (lobectomy vs sublobar)・組織型 (adenocarcinoma vs squamous) 別の subgroup analyses、 stage I のみの subgroup analysis を実施。
- 統計: 連続変数は median (IQR)、 カテゴリ変数は n (%)。 群間比較は Wilcoxon rank-sum / χ² 検定、 生存解析は Kaplan-Meier + log-rank、 多変量は Fine-Gray Cox 比例ハザード。 p<0.05 を有意水準。 R version 4.0 (cmprsk package)、 SAS version 9.4 を使用。 STROBE 準拠の observational reporting。