- 著者: Koichi Ando, Kaho Akimoto, Hiroki Sato, Ryo Manabe, Yasunari Kishino, Tetsuya Homma, Sojiro Kusumoto, Toshimitsu Yamaoka, Akihiko Tanaka, Tohru Ohmori, Hironori Sagara
- Corresponding author: Koichi Ando (Division of Respiratory Medicine and Allergology, Department of Medicine, Showa University School of Medicine, Tokyo)
- 雑誌: Cancers
- 発行年: 2020
- Epub日: 2020-04-10
- Article種別: Systematic Review and Network Meta-Analysis
- PMID: 32290309
背景
ALK陽性NSCLC (非小細胞肺癌) はEML4-ALK融合遺伝子を主体とするALK転座によってPI3K-AKT・RAS・JAK/STAT経路が恒常的に活性化し、腫瘍増殖・生存・転移を促進する。肺癌は世界的に癌関連死亡の主因であり、2018年の全癌種に占める割合は13%、5年相対生存率は18%にとどまる。診断時の局所限局例はわずか16%で、進行例の5年生存率は5%と極めて不良である。ALK陽性NSCLCはCNS (中枢神経系) 転移の頻度が特に高く、CNS転移はQOL (quality of life) 低下と予後悪化の主要因となる (Johung et al. JClinOncol 2016)。
第2世代ALK-TKI (チロシンキナーゼ阻害薬) であるalectinibはbenzo[b]carbazole骨格を持つ高選択的ALK阻害薬であり、crizotinibやceritinibとは異なる骨格特性からALK選択性が高い。ALEX試験 (国際Phase III) とJ-ALEX試験 (日本Phase III) でcrizotinibに対する有意なPFS (無増悪生存) 改善を証明し (Peters et al. NEnglJMed 2017、Hida et al. Lancet 2017)、NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ガイドラインのALK陽性NSCLC第一選択薬に位置づけられた。J-ALEX試験ではGrade 3以上有害事象の発現率がalectinib群32%対crizotinib群57%と毒性面でも優位性が確認されている。
一方、brigatinibはDMPO (dimethylphosphine oxide) 基を持つ独自化学構造のALK阻害薬であり、2017年にFDAがcrizotinib後進行例を対象として承認した。ALTA-1L試験 (Phase III) でALK-TKI naive進行NSCLCにおいてcrizotinibに対して有意なPFS延長を示し、特にCNS転移サブグループで顕著な効果が報告された (Camidge et al. NEnglJMed 2018)。Brigatinibの高水溶性・低脂溶性・低タンパク結合性という薬物動態特性はBBB (blood-brain barrier) 透過に有利であり (Zhang et al. ClinCancerRes 2016)、CNS転移への高い浸透性が示唆されていた。
しかし、ALK-TKI naive進行NSCLC (特にCNS転移を有する患者) においてbrigatinibとalectinibを直接比較したRCTは存在せず、承認用量を用いたエビデンスが手薄であった。この gap in knowledge を埋めるため、既存試験の共通比較対照であるcrizotinibを媒介としたベイズネットワークメタ解析による間接比較 (ITC: indirect treatment comparison) の実施が求められていた。
目的
ALTA-1L・ALEX・J-ALEXの3つのPhase III RCTデータを用いたベイズネットワークメタ解析により、ALK-TKI naive進行NSCLC (CNS転移あり・なし別) におけるbrigatinibとalectinibの有効性 (PFS) および安全性 (Grade 3-5有害事象) を間接比較すること。
結果
試験選定と患者背景 (Table 1, Table 2)：
データベース検索で初期抽出4,538件 (PubMed 414件、EMBASE 1,353件、CENTRAL 155件、SCOPUS 2,616件) から重複除去後3,314件をスクリーニングした (Fig. 2)。PICOS基準適合の最終選定試験は3試験: ALTA-1L (Camidge et al. NEnglJMed 2018、brigatinib 180 mg QD vs crizotinib)、ALEX (Peters et al. NEnglJMed 2017、alectinib 600 mg BID vs crizotinib)、J-ALEX (Hida et al. Lancet 2017、alectinib 300 mg BID vs crizotinib、日本人患者限定)。これら3試験は共通比較対照としてcrizotinibを採用しており、ネットワークメタ解析による間接比較が可能であった。新規登録試験は同定されなかった (Table 1参照)。
患者背景 (Table 2): ALTA-1L (n=275、brigatinib群median年齢58歳・女性50%、crizotinib群median年齢60歳・女性59%、腺癌92/99%、CNS転移29/30%)；ALEX (n=303、median年齢58/54歳、女性55/58%、腺癌90/94%、CNS転移42/38%)；J-ALEX (n=207、日本人患者、median年齢61.0/59.5歳、女性60/61%、腺癌97/99%、CNS転移16/30%)。3試験すべてで非喫煙者が54-65%、ECOG PS 0-1が96-98%と主体であり、腺癌が90-99%を占めた。全体のITT集団合計n=785例 (brigatinib群n=137、各alectinib群n=103-152、各crizotinib群n=104-151)。
ALEX+J-ALEX間の研究間異質性: I²=23% (p=0.25、全患者)、I²=0% (p=0.32、CNS転移サブグループ) であり、統計的に有意な異質性は検出されなかった。
全患者PFS間接比較: alectinibが有効性最高ランク (SUCRA 84.9%)、両剤ともcrizotinib比有意なPFS延長を達成 (n=785、Fig. 3A)：
ベイズネットワークメタ解析の主要結果として、brigatinib vs alectinibの間接比較PFS HR 1.171 (95%CrI 0.702-1.841) であり、CrIが無効値 (HR=1) を跨いでいるため統計的有意差なし。各薬剤のcrizotinibに対するPFS改善効果はbrigatinib HR 0.500 (95%CrI 0.326-0.734)、alectinib HR 0.435 (95%CrI 0.331-0.561) であり、両剤ともcrizotinib比で統計的に有意なPFS延長を示した。
治療効果ランキング (SUCRA値、全患者): alectinib 84.9% > brigatinib 65.2% > crizotinib 0.0%。全患者集団ではalectinibが有効性第1位にランクされた。mean rank (ベイズ法/OpenBUGS): alectinib 1.303、brigatinib 1.697、crizotinib 3.00。mean rank (頻度論法/STATA v14): alectinib 1.300、brigatinib 1.700、crizotinib 3.00。2つの統計手法でほぼ完全に一致した結果が確認され、解析の内的妥当性が支持された。以上の結果から、CNS転移を有さない全患者集団においてはalectinibが有効性・安全性の両面でbrigatinibより優れており、現行のALK陽性NSCLC治療ガイドラインが推奨するalectinib第一選択の根拠を間接比較の観点から支持するものと解釈できる。
CNS転移サブグループPFS: brigatinibがSUCRA 95.3%で最高ランク、ただし直接比較では両剤間に統計的有意差なし (Fig. 3B)：
CNS転移を有する患者サブグループでは、brigatinib vs alectinibの間接比較HR 0.601 (95%CrI 0.212-1.362) であり、CrIが広く統計的有意差は認められないものの、点推定値はbrigatinib優位傾向を示した (HR<1はbrigatinibがalectinibよりPFS良好であることを示す)。
各薬剤のcrizotinibに対するHRはbrigatinib 0.218 (95%CrI 0.088-0.451)、alectinib 0.383 (95%CrI 0.238-0.585) であり、特にbrigatinibがCNS転移例でcrizotinibに対して強力なPFS改善効果を示した。このbrigatinib HR 0.218という数値はALTA-1L試験が報告したCNS転移サブグループのデータと整合する。
SUCRA値 (CNS転移サブグループ): brigatinib 95.3% > alectinib 54.8% > crizotinib 0.0% (Fig. 4)。CNS転移患者ではbrigatinibが有効性第1位にランクされ、全患者集団とは順位が逆転した。mean rank (ベイズ法): brigatinib 1.095、alectinib 1.905、crizotinib 3.00；mean rank (頻度論法): brigatinib 1.100、alectinib 1.900、crizotinib 3.00。ベイズ・頻度論の両統計アプローチで一致した結果が確認された。この知見はCNS転移を有するALK陽性NSCLC患者においてbrigatinibがalectinibに対してPFSで優位にランクされる傾向を初めて定量化したものであり、両剤間の直接比較RCTが存在しない現状では重要な臨床的示唆を与える。
安全性解析: Grade 3-5有害事象と感度解析 (Fig. 5, Fig. 6)：
G3-5AAEs (any adverse events of grades 3-5) 発現率の比較 (全患者) において、brigatinib vs alectinib OR 1.906 (95%CrI 0.926-3.506) と点推定値はbrigatinibで高い毒性傾向を示すが、CrIが広く統計的有意差なし。Brigatinib vs crizotinib OR 1.297 (95%CrI 0.776-2.039)、alectinib vs crizotinib OR 0.719 (95%CrI 0.442-1.106) もいずれも有意差なし。SUCRA値 (安全性): alectinib 94.8% > crizotinib 44.5% > brigatinib 10.8%であり、alectinibが安全性第1位、brigatinibが最も重篤毒性リスクの高い薬剤にランクされた。
有効性と安全性のSUCRAを散布図で表示すると (Fig. 6)、alectinibは有効性84.9%・安全性94.8%と両軸で高いポジションを占め、brigatinibは有効性65.2%だが安全性10.8%という対照的なプロファイルを示した。CNS転移サブグループでの安全性データは各試験で不十分なため、このサブグループでのG3-5AAEs間接比較は実施不能であった。有効性と安全性の総合プロファイルを比較すると、alectinibが両軸で均衡のとれた優位性を示すのに対し、brigatinibはCNS転移例での有効性上位ランキングと引き換えに全患者集団でのGrade 3以上毒性リスクが相対的に高いというトレードオフが示唆された。
感度解析 (J-ALEX除外、ALEX+ALTA-1Lのみ): CNS転移サブグループでのbrigatinib vs alectinib HR (95%CrI) は0.561 (0.195-1.284) で依然有意差なし。SUCRA値はbrigatinib 96.3% vs alectinib 53.8%と、J-ALEX有無にかかわらずCNS転移例でのbrigatinib優位傾向が維持された。これによりJ-ALEX包含 (日本人患者・alectinib 300 mg BIDという低用量) が本解析の結論に実質的影響を与えないことが確認された。
Brigatinibの薬物化学的特性とCNS転移への機序的根拠 (Fig. 8A,B)：
DMPO (dimethylphosphine oxide)基を有する独自の化学構造がbrigatinibの分子的特性を規定しており、この基がALK活性を非置換類似体に比べ約7倍増強させる。さらに、GDFG (glycine-aspartic acid-phenylalanine-glycine) モチーフ (ALKの触媒ループ構成残基) およびアデニン結合ポケット内のL1256とDMPO基が選択的に相互作用することで、alectinib等の第2世代ALK阻害薬とは異なる独特の結合様式を形成する。さらにmethoxy基がhinge residue L1198と、C5塩素原子がgatekeeper residue L1196と相互作用することが示されている。これらの構造的特徴が高水溶性・低脂溶性 (低脂質親和性)・低タンパク結合性というbrigatinibの薬物動態特性を付与し、CNS転移病変への浸透に有利である可能性がある。
先行の単腕試験メタ解析 (Zhang 2019) では、CNS転移に対するcombined ORR (objective response rate) はalectinib 79%、brigatinib 48%、ceritinib 45%、crizotinib 18%と報告されていたが、非承認用量・異なる治療歴を持つ患者集団が混在していた点に限界があった。本ITC解析は承認用量・ALK-TKI naive集団に限定し、PFSを主要エンドポイントとしてbrigatinib vs alectinibを間接比較した最初の研究として独自の位置づけを持つ。
バイアス評価と研究品質 (Fig. 7A,B)：
Cochrane RoB toolおよびRoB2による評価では、3試験すべてでバイアスリスクが概ね低いと評価された。RoB2の6ドメイン (ランダム化プロセス・割り付け隠蔽・盲検化・データ欠損・アウトカム測定・選択的報告) 別に評価すると、ALTA-1LとALEXは全ドメインでlow riskであった。J-ALEXのみopen-label設計により盲検化ドメインがhigh riskとなり、その影響で「意図した介入からの逸脱」ドメインがunclear riskと判定されたが、他5ドメインはlow riskであった。BGR (Brooks-Gelman-Rubin) 診断法によりすべての解析でベイズモデルの収束が確認された。なお3試験の中央追跡期間はALTA-1L 11.0ヶ月・ALEX 17.6ヶ月・J-ALEX 11.2ヶ月と差があり、follow-up期間の不均一がHR点推定に与えた影響は否定できないが、感度解析でもCNS転移サブグループにおけるbrigatinib優位傾向 (SUCRA 96.3%) は維持され、主要所見の頑健性が支持された。
考察/結論
本研究はALK-TKI naive進行NSCLCを対象に、ALTA-1L (Camidge et al. NEnglJMed 2018)・ALEX (Peters et al. NEnglJMed 2017)・J-ALEX (Hida et al. Lancet 2017) の3試験の承認用量データを用い、crizotinibを共通比較対照としたベイズネットワークメタ解析でbrigatinibとalectinibを間接比較した最初の研究である。全患者集団ではalectinibがSUCRA値84.9%と有効性第1位・安全性SUCRA 94.8%で最優位であったのに対し、CNS転移サブグループではbrigatinibがSUCRA値95.3%と有効性で首位となった。ただし、brigatinib vs alectinibの直接的なHR比較では全患者 (HR 1.171、95%CrI 0.702-1.841) およびCNS転移サブグループ (HR 0.601、95%CrI 0.212-1.362) ともに統計的有意差は認められなかった。
これまでの研究と異なる点として、既報のネットワークメタ解析 (Elliott 2020、Fan 2018) では非承認用量・投与頻度が混在しており、また一方の報告ではbrigatinibが解析に含まれていなかった。さらに既報はCNS転移サブグループでのbrigatinibの有効性評価を行っていなかった。本研究は承認用量・ALK-TKI naive集団に限定し、かつCNS転移サブグループにおけるbrigatinib vs alectinibの比較をPFSというエンドポイントで実施した最初の間接比較として、既報との相違を明確に持つ。既報の単腕試験メタ解析では対照的にalectinibのCNS ORR (79%) がbrigatinib (48%) を上回っていたが、治療歴や用量の異質性が交絡していた可能性がある。
本研究の新規の意義として、承認用量を用いたALK-TKI naive集団に限定したITCにおいて、CNS転移を有するALK陽性NSCLC患者ではbrigatinibがalectinibに対してより高いSUCRA値を示すことが初めて示された。BrigatinibのDMPO基に由来する独自の構造的特徴と、それに基づく高水溶性・低脂溶性・低タンパク結合性という薬物動態特性がBBB透過とCNS病変への浸透を有利にする可能性を、間接比較エビデンスから支持した点がnovelである。感度解析においてJ-ALEX除外後もbrigatinibのCNS転移サブグループでのSUCRA優位 (96.3% vs alectinib 53.8%) が維持されたことも、この傾向の頑健性を示す。
臨床的意義として、臨床現場でのALK陽性NSCLC治療選択においては、CNS転移の有無でbrigatinibとalectinibの優先順位が逆転する可能性が示唆される。CNS転移のない全体集団ではalectinibが有効性・安全性の両面で優れており、現行のNCCN第一選択推奨を支持する。一方、CNS転移を有する患者に対してはbrigatinibがalectinibより高い有効性ランキングを示すことが、この間接比較から示唆されており、臨床的意義を持つ情報である。ただし安全性面ではbrigatinibがalectinibよりGrade 3-5毒性の点推定値が高い傾向を示すため (OR 1.906)、臨床応用に際しては有効性と安全性のバランスを個々の患者背景に応じて検討する必要がある。
残された課題として、いくつかの重要なlimitationが存在する。第一に、alectinib用量がALEX (600 mg BID) とJ-ALEX (300 mg BID) で異なる点は解釈に注意を要する。第二に、CNS転移サブグループでの安全性データが各試験で提供されておらず、このサブグループでのG3-5AAEs間接比較が実施できなかった。第三に、本解析はall evaluable lesionsを対象としており、CNS転移病変のみに限定した効果評価についての更なる検討が求められる。第四に、間接比較という方法論的限界から試験間の背景因子の差異 (人種・用量・選択バイアス) が結果に影響する可能性を否定できない。今後の展望として、ALTA-3 (ALK inhibitor direct comparison Phase III trial, brigatinib vs alectinib)試験 (crizotinib後進行例が対象) の結果が重要な検証機会となる。ALK-TKI naive患者 (特にCNS転移を有する患者) を対象とした大規模な直接比較RCTがエビデンスの確立に不可欠であり、future researchの最優先課題である。
方法
2020年1月2日にPubMed・Cochrane Library・EMBASE・SCOPUS (Elsevier abstract and citation database) の4データベースを系統的に検索した (対象期間1946年から現在まで)。NSCLC・ALK阻害薬関連のMeSH用語を用いた検索戦略に加え、取得論文の参考文献も手動確認した。PICOS (Patients, Interventions, Comparison, Outcomes, Study design) アプローチによる選定基準を適用し、登録番号UMIN-CTR UMIN000036256の下で実施した。PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 声明およびネットワークメタ解析用PRISMA拡張声明に準拠した。
対象介入: 承認用量のbrigatinib (180 mg QD、7日間90 mg lead-in後) またはalectinib (600 mg BIDまたは300 mg BID)。共通比較対照: crizotinib (250 mg BID)。組み入れ基準: 年齢≥18歳 (J-ALEXは≥20歳)、組織学的または細胞学的に確認されたALK陽性局所進行または転移性NSCLC、RECIST v1.1で少なくとも1つの測定可能病変、ECOG PS 0-2、ALK標的治療歴なし。対象試験デザイン: Phase III RCT (randomized controlled trial)、平行群間。選定試験: ALTA-1L (n=275)、ALEX (n=303)、J-ALEX (n=207)、計n=785 (ITT: intent-to-treat集団)。
バイアス評価はCochrane RoB toolおよびRoB2 (6ドメイン) を用い、2名の独立した研究者が実施した。研究間の異質性はI²統計量で定量化し、p<0.05を統計的に有意な異質性と定義した。なお各試験のPFS推定はKaplan-Meier法・log-rank検定・Cox比例ハザードモデルに基づいており、本メタ解析ではCox回帰由来のHRを統合した。統計解析はベイズネットワークメタ解析法 (OpenBUGS 1.4.0使用) で実施し、非情報事前分布とMarkov chain Monte Carlo (MCMC) 法によるGibbs samplingで事後分布を推定した。反復回数は50,000回 (うち最初の10,000回をburn-in)。モデル収束はBGR (Brooks-Gelman-Rubin convergence diagnostic) 診断法で確認した。結果はHRまたはORの95%信用区間 (CrI) が無効値 (HR=1またはOR=1) を跨ぐ場合に「有意差なし」と判断した。治療効果ランキングにはSUCRA (Surface Under the Cumulative Ranking) 曲線値を算出し、0-100%のスケールで高値ほど優れた治療を示す。結果の妥当性確認のため、頻度論的アプローチ (STATA ver. 14, StataCorp) による解析も並行実施してmean rankを比較した。主要エンドポイント: PFS (HR、95%CrI)；副次エンドポイント: G3-5AAEs (grade 3-5 adverse events) の発現率 (OR、95%CrI)。解析は全患者とCNS転移サブグループの2集団で実施した。