- 著者: Frost N, Zhamurashvili T, von Laffert M, Klauschen F, Ruwwe-Glösenkamp C, Raspe M, Brunn M, Ochsenreither S, Temmesfeld-Wollbrück B, Suttorp N, Grohé C, Witzenrath M
- Corresponding author: Nikolaj Frost, MD (Charité Universitätsmedizin Berlin, Department of Infectious Diseases and Respiratory Medicine, Berlin, Germany)
- 雑誌: Clinical Lung Cancer
- 発行年: 2020
- Epub日: 2020-05-22
- Article種別: Original Article (Single-center retrospective, propensity score matched)
- PMID: 32620471
背景
非小細胞肺癌 (NSCLC) の中で腺癌は最も頻度の高い histology で、全症例の 50% 超を占める (Jemal et al. CA Cancer J Clin 2011)。Pemetrexed-cisplatin は腺癌一次治療の標準的選択肢の一つとして確立され、phase III trial (Scagliotti et al, n=1,725) で nonsquamous NSCLC に対して gemcitabine-cisplatin より OS 優位を示した (Scagliotti et al. JClinOncol 2008 mOS 11.8 vs 10.4ヶ月、HR 0.84, 95%CI 0.74-0.96)。続いて PARAMOUNT 試験で pemetrexed 維持療法が standard of care として確立された (Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2013)。Thyroid transcription factor 1 (TTF-1; NKX2-1 とも呼ばれる) は type II 肺胞上皮細胞・surfactant 産生細胞で発現する 38 kDa 核内蛋白で chromosome 14q13 にコードされ、肺腺癌の 60-80% で発現が認められる。TTF-1 発現は predominantly terminal respiratory unit (TRU) 由来腺癌に多く、EGFR sensitizing mutation を高頻度に伴い、ECOG performance status (PS) も良好な傾向がある (Schilsky et al. Clin Lung Cancer 2015)。一方、TTF-1 陰性腺癌は central airway 由来 (非 TRU 型) で粘液性 dysplastic 細胞から発生し、squamous cell carcinoma (SCC) と類似した生物学的挙動を示すと考えられているが、その表現型は poorly characterized (十分に定義されていない) で予測バイオマーカーとしての価値も未確立であった。先行研究 (Schilsky et al. 2015 n=368, Grønberg et al, n=436) では TTF-1 と化学療法レジメンの interaction は示されなかったが、pemetrexed 投与症例での numerical OS inferiority (8.5 vs 9.3ヶ月) は示唆されていた。TTF-1 陰性腺癌における pemetrexed の predictive value については propensity score matching に基づく系統的比較データが手薄で (knowledge gap)、化学療法選択における TTF-1 IHC の意義は 未解明 のままという臨床上の問題が残されていた。
目的
EGFR/ALK 陰性進行肺腺癌患者において、TTF-1 発現別 (陽性/陰性) にペメトレキセドベース対ペメトレキセド非含有 (gemcitabine, taxane, vinorelbine) 一次白金ダブレット化学療法の有効性 (PFS, OS) を傾向スコアマッチング (propensity score matching, PSM) を用いて比較し、TTF-1 が化学療法選択の predictive biomarker として機能するかを評価する。
結果
TTF-1 陰性 phenotype の特徴 (cohort 1A, n=741)：TTF-1 陽性 533 例 (71.9%) vs TTF-1 陰性 208 例 (28.1%)。両群間で年齢中央値 (64.4 vs 64.0 歳、P=0.65)、T descriptor (P=0.99)、N descriptor (P=0.40) はバランスが取れていた。一方、TTF-1 陰性群では男性比率が有意に高く (65.4% vs 55.0%、P=0.01)、ECOG PS ≥2 が多く (38.9% vs 29.5%、P=0.01)、adrenal gland metastasis (ADR; 副腎転移) が多く (26.0% vs 18.8%、P=0.03)、≥2 臓器系統転移が多かった (56.6% vs 43.8%、P=0.001)。EGFR mutation 頻度は陽性群 17.0% vs 陰性群 1.4% (P<0.001) と腫瘍生物学の違いを反映した。Cohort 1B でも変異性 histology が陰性群 31.3% (mucinous 4 例 + colloid 1 例) vs 陽性群 0% (P=0.002) と顕著に多かった。Best supportive care (BSC) のみの患者は 17.9% vs 29.7% (P<0.001) と陰性群で高く、PS の悪さを反映した。
化学療法の使用パターン (cohort 1B, n=529)：Pemetrexed-containing regimen の使用率は TTF-1 陽性 60.3% vs 陰性 41.7% (P<0.001)、逆に gemcitabine は 11.3% vs 23.0%、vinorelbine 10.7% vs 15.1% と陰性群で non-pemetrexed が多用された。Carboplatin/cisplatin 比率は両群でバランス済 (48.2% vs 50.4%、P=0.66)。Median 投与サイクル数 4.0 vs 3.0 (P=0.05)。Disease control rate (DCR; SD+PR+CR) は TTF-1 陽性 81.9% vs 陰性 55.9% (P<0.001) と陰性群で response が劣り、PD は 18.1% vs 44.1% と陰性群で 2.4 倍高頻度であった (Table 3)。Maintenance therapy の receipt は 48.6% vs 26.8% (P=0.03)。Second-line therapy は 43.5% vs 32.8% (P=0.04)。
TTF-1 陰性患者での化学療法レジメン比較 (cohort 2, n=41 pairs)：Median follow-up 9.1ヶ月 (95% CI 7.5-10.3)、259 PFS event, 250 OS event。Pemetrexed-free (gemcitabine/taxane/vinorelbine) vs pemetrexed の PFS は 6.0 vs 3.6 ヶ月 (HR 0.42, 95%CI 0.25-0.69, P=0.001)、OS は 8.0 vs 4.1 ヶ月 (HR 0.40, 95%CI 0.24-0.65, P<0.001) と pemetrexed-free が圧倒的に優れていた (Figure 2)。すなわち TTF-1 陰性患者では pemetrexed 投与により OS が約半減 (4.1 ヶ月) するという臨床的に重大な所見が示された。
TTF-1 陽性患者での化学療法レジメン比較 (cohort 2, n=102 pairs)：Pemetrexed-free vs pemetrexed の PFS は 6.8 vs 5.4 ヶ月 (HR 0.73, 95%CI 0.54-0.97, P=0.03) と僅かに pemetrexed-free 有意、しかし OS は 12.1 vs 12.3 ヶ月 (HR 0.85, 95%CI 0.63-1.15, P=0.29) と差はなかった (Figure 2)。TTF-1 陽性では regimen 選択が OS に影響を与えないことが確認された。Subgroup analysis では sex, age, ECOG PS, metastatic site, platinum agent によらず TTF-1 negativity が pemetrexed-free benefit の最強の予測因子であった (Figure 3)。Interaction test (TTF-1 × regimen): PFS t=0.88, OS t=0.21 と statistically not significant だったが、効果量の方向は明確に異なっていた。
TTF-1 発現の予後的価値 (overall)：TTF-1 陽性 vs 陰性で PFS 6.4 vs 4.1 ヶ月 (HR 0.57, 95%CI 0.44-0.75, P<0.001)、OS 12.1 vs 5.6 ヶ月 (HR 0.51, 95%CI 0.39-0.67, P<0.001) と TTF-1 発現は約 50% の risk reduction をもたらす strong prognostic biomarker であることが再確認された (Table 1, Fig 2)。
考察/結論
本研究は TTF-1 陰性 EGFR/ALK 陰性肺腺癌における pemetrexed-based chemotherapy の predictive value を propensity score matching で系統的に比較した最初の comprehensive analysis であり、TTF-1 陰性患者では pemetrexed が pemetrexed-free regimen と比較して明確に劣る (OS HR 0.40, 95%CI 0.24-0.65, P<0.001) という novel な所見を示した。① 先行研究との違い: Schilsky ら (Schilsky et al. Clin Lung Cancer 2015, n=368) は TTF-1 陽性で HR 0.82, 陰性で HR 1.0 と report、Grønberg ら (n=436) も pemetrexed advantage を示せず、いずれも TTF-1 陰性での pemetrexed の harm を示すまでには至らなかった点と対照的に、本研究は PSM 後で陰性患者の OS が半減 (4.1 vs 8.0ヶ月) するという明確な harm signal を初めて捉えた。これまで提唱されていた “TTF-1 は prognostic だが predictive ではない” という consensus とも異なり、PSM による confounder 調整後に predictive value が unmasked された点に originality がある。② 新規性: TTF-1 発現を化学療法選択の predictive biomarker として位置付けた 本研究で初めて の large-scale PSM 解析であり、これまで報告されていない TTF-1 陰性 → pemetrexed-free 選択という treatment-paradigm shift を提案する novel な臨床知見である。生物学的根拠としては、TTF-1 陰性腺癌が non-TRU 由来で SCC 様の表現型 (thymidylate synthase, TS の高発現を伴うため pemetrexed 耐性を呈する) を持つこと、bevacizumab benefit の欠如, ramucirumab (anti-VEGFR-2) の histology-independent benefit などの先行 evidence と整合する。③ 臨床応用: 本知見の 臨床応用 は明確で、Stage IV 肺腺癌診断時の routine TTF-1 IHC を治療選択に活用し、TTF-1 陰性 EGFR/ALK 陰性症例には pemetrexed を回避し gemcitabine/taxane/vinorelbine + platinum を一次治療として選択する、という 臨床的意義 のある推奨が可能となる。免疫療法時代でも、PD-L1 < 50% の症例で chemo-IO 併用 (pembrolizumab + chemo) の chemotherapy backbone 選択 (pemetrexed vs nab-paclitaxel) において TTF-1 status を考慮することが bench-to-bedside の橋渡しとして期待される。④ 残された課題: 本研究の limitation として (i) retrospective single-center 研究で socioeconomic / comorbidity 等の confounder は調整不能、(ii) 治療医による regimen 選択 bias (TTF-1 陰性で「肺原発か疑わしい」と判断され non-pemetrexed が選択された可能性)、(iii) maintenance therapy 受領率の不均衡 (49.3% vs 16.2%) が pemetrexed-free benefit を過大評価している可能性、(iv) RECIST 中央判定なし、(v) PSM 後 sample size が小 (陰性 41 pair のみ) で 95% CI が広い、が挙げられる。今後の研究 として TTF-1 status を stratification factor とした prospective randomized trial による validation、TS 発現や非 TRU subtype marker (HNF4α, MUC5AC 等) との correlation 解析、chemo-IO 時代における TTF-1 の predictive value 再評価、が 今後の検討 課題である。
方法
本研究は Charité Universitätsmedizin Berlin 単施設後向きコホート研究 (倫理委員会承認 EA2/038/18) で、2009 年 1 月 1 日から 2016 年 12 月 31 日までに stage IV 肺腺癌 (TNM 第 7 版に基づく) と診断された患者全例を tumor registry および site-specific clinical database から identify し chart review した。組入条件は histology 確定の stage IV 肺腺癌、TTF-1 発現評価可能例。総 949 例から TTF-1 status 既知 858 例、EGFR/ALK 陰性 741 例 (cohort 1A、wild-type または unknown 含む) を解析対象とし、うち一次白金ダブレット化学療法施行 529 例を cohort 1B として treatment-related 解析に用いた。TTF-1 発現は immunohistochemistry (IHC、antibody clone 8G7G3/1, Zytomed Systems, dilution 1:200-1:500) で dichotomous (陽性/陰性) 判定。Cohort 2 (PSM 解析対象): logistic regression model で propensity score を推定、共変量は age, sex, ECOG PS, T/N descriptor, 関与臓器系統数, adrenal/brain/bone 転移, platinum agent, サイクル数, maintenance therapy。Hosmer-Lemeshow test で model fit を確認、1:1 propensity score matching を caliper width 0.2 SD で実施 (Cohen 効果量 < 0.2 を negligible と定義)。TTF-1 陽性 102 pair, 陰性 41 pair が matching 成立。主要評価項目は PFS (初診から radiographic 進行または死亡まで) と OS (初診から全死因死亡まで)。応答評価は RECIST v1.1。統計手法: Kaplan-Meier 法で生存曲線推定、log-rank test で群間比較、Cox proportional hazards regression で HR と 95% CI を算出、subgroup interaction は 2-way ANOVA で評価。SPSS Statistics 24 (IBM, Armonk, NY) 使用、2-tailed P < 0.05 を有意差と定義。